Symptómy, príčiny, liečby Noonanovým syndrómom



Noonanov syndróm (SN) je genetická porucha, pretože sa prenáša z rodičov na deti, pričom má autozomálne dominantné monogénne dedičstvo. To znamená, že s jedným rodičom, ktorý obsahuje postihnutý gén, sa dieťa môže rozvinúť ochorenie. (Atilano, Santomé, Galbis, 2013).

Vďaka nedávnym pokrokom sme boli schopní objaviť gény, ktoré sa podieľajú na tejto chorobe, a ďalšie komorbidné. Najnovší výskum katalogizuje Noonanov syndróm ako podtyp v širokom spektre chorôb nazývaných "rodina neuro-kardio-facio-kožných syndrómov". Súčasťou tejto kategórie sú aj neurofibromatóza typu 1, kardiofaciokutánny syndróm alebo Costelloov syndróm..

Jacqueline Noonan bol detský kardiológ, ktorý skúmal sériu pacientov s vrodeným srdcovým ochorením.

V roku 1963 publikoval "asociované mimokardiálne malformácie u detí s vrodenou srdcovou chorobou", kde podrobne opísal skupinu detí, ktoré okrem srdcových problémov prezentovali charakteristický fenotyp tváre, krátky vzrast a malformácie v hrudnej dutine. Tieto deti trpeli a posteriori by sa nazývali sNoonanov syndróm.

Avšak, najprv to bolo nazývané "Turner mužov" myslel, že to bol Turnerov syndróm, až kým nebolo zistené, že tieto vznikli zo zmien pohlavných chromozómov.

Študent Jacqueline Noonan, Dr. John Opitz, začal používať termín "Noonan syndróm", keď zistil u detí tie isté črty, ktoré Noonan predtým opísal vo svojej práci..

V roku 1971 sa oficiálne začalo uznávať toto označenie. Vedci sa postupne dozvedeli o rozdieloch medzi touto poruchou a inými partnermi a boli urobené rôzne diagnózy..

Bolo to už v 90. rokoch, keď sa zistila oblasť genómu, ktorá mala vplyv na pôvod Noonanovho syndrómu, čo uľahčilo jeho diferenciáciu ako poruchu nezávislú od iných stavov, s ktorými bola zmätená..

Vďaka niekoľkým štúdiám sa objavili markery v oblasti chromozómu 12 nazývanej NS1 a neskôr sa zistilo, že toto ochorenie je geneticky heterogénne (Atilano, Santomé, Galbis, 2013). Postupne definovali viac zapojených génov a ich produktov, ktoré sú spojené so znakmi a symptómami, ktoré tu popíšeme.

převládání

Približne je známe, že sa vyskytuje medzi 1 až 1 000 alebo 2 500 živonarodených detí na celom svete. Ovplyvňuje obe pohlavia rovnako (McGovern, 2015).

Podľa Ballesta-Martíneza (2010) podiel prípadov Noonanovho syndrómu ešte nie je známy, rodinné prípady však boli zaznamenané medzi 30 a 75%. V druhom prípade je prenos hlavne materský, zatiaľ čo mutácia prenosu alely je zvyčajne otcom.

príčiny

Mechanizmus, ktorý vysvetľuje nástup tohto syndrómu, ešte nie je úplne objasnený. Zdá sa, že je spojený s mutáciami v signálnych transdukčných dráhach génov RAS, MEK, RAF a ERK; ktoré majú zásadnú úlohu v bunkovej proliferácii.

50% pacientov má tiež mutácie v géne PTPN11, zatiaľ čo 13% ich má v géne SOS1 a 5 až 17% prípadov sa vyskytuje v géne RAF1. Menej často boli mutácie zistené aj v génoch NRAS, KRAS, BRAF a MAP2K1 (McGovern, 2015)..

demonštrácie

Forma, v akej je vyjadrená, môže byť veľmi variabilná (Ballesta-Martínez, 2010). Noonanov syndróm sa začína prejavovať od narodenia, hoci vek ovplyvňuje fenotyp tváre. Je teda evidentnejšie v detstve a znovu sa zjemňuje, keď dosiahne dospelosť (McGovern, 2015).

- Nízka veľkosť (vyskytujúca sa u približne 80% pacientov), ​​ktorá sa stala výraznejšou v adolescencii.

- Vrodené srdcové ochorenie: vyskytujú sa u 80% pacientov. Týka sa to aj hrudnej deformity, valvulárnej pľúcnej stenózy a hypertrofickej kardiomyopatie..

- Čo sa týka neurologických aspektov, možno ich nájsť u týchto pacientov: záchvatové poruchy, hypotónia alebo periférna neuropatia.

- V niektorých prípadoch (približne 25%) sa môže objaviť intelektuálny deficit. Zvyčajne sú zvyčajne mierne pod priemerom, pričom skóre IQ 86,1 (priemer je medzi 90 a 110 bodmi).

- Psychomotorická retardácia.

- Kraniofaciálny dysmorfizmus, ako je hypertelorizmus (nadmerné oddelenie očných dráh oka) a zvýšený nosný mostík.

- Palpebrálne trhliny sa sklopili nadol.

- Problémy artikulácie jazyka: ovplyvnené morfológiou podnebia (ogival patra), problémy so zubami a zlá kontrola jazyka.

- Krátky krk so záhybmi.

- Strabizmus a refrakčné chyby (zrakové problémy spôsobené zmenami tvaru očí typického pre tento syndróm).

- Amblyopia alebo lenivé oko.

- Abnormality vonkajšieho ucha, ktoré môžu zahŕňať nízke uši, otočené ušné vankúšiky, vyčnievajúce uši alebo hrubú špirálu.

- Strata sluchu

- Kostné zmeny (Ballesta Martínez, 2010). Byť schopný prezentovať skoliózu alebo hrudník v kýle, čo pravdepodobne spôsobuje, že pľúca a srdce jednotlivca nefungujú správne a únava ľahšie.

- Hypermobilita kĺbov je častá, vyskytuje sa u viac ako 50% postihnutých.

- Hemoragická diatéza alebo ľahšie krvácanie. Prítomný v približne 55% postihnutých. Môžu sa vyskytnúť aj zmeny funkcie koagulácie a funkcie krvných doštičiek (Ballesta-Martínez, 2010).

- Hepatosplenomegália (zväčšená slezina a pečeň) sa môže vyskytnúť u 25% pacientov.

- Genitourinárne účinky: ako kryptorchizmus u mužov, čo znamená, že semenníky počas vývoja úplne neklesajú. Približne u 10% pacientov môžu byť zmeny v obličkách.

- Kožné problémy: ako napríklad lymfedém, pri ktorom sa koža javí ako zapálená alebo zložená v dôsledku akumulácie lymfy v podkožnom tkanive. V 67% tiež predstavujú vynikajúce vankúšiky v prstoch a nohách; alebo folikulárna keratóza (hrubá koža) o 14%. Môžete tiež vidieť névus, lentigines alebo škvrny "káva s mliekom".

- Niemczyk a kol. Navrhli v roku 2015, že významný podiel detí s Noonanovým syndrómom vykazoval počas dňa inkontinenciu moču (36,4%), nočnú enurézu (27,3%) a inkontinenciu stolice (11,1%). Niečo, čo zrejme zmizne, keď príde puberta.

Ako sa zistí?

Základným skorým znakom je veľkosť dieťaťa pri narodení, pretože sú zvyčajne o niečo menšie ako priemer. Ako uvidíme neskôr, hmotnosť môže byť v niektorých prípadoch vyššia kvôli sprievodnej lymfatickej dysplázii (Ballesta-Martínez, 2010).

Po prvé, osoby postihnuté týmto syndrómom sa musia podrobiť dôkladnému vyhodnoteniu, aby sa určila existencia a / alebo aspekty ochorenia. Podstatné je podrobné neurologické, fyzikálne a genetické vyšetrenie. Odporúčajú sa tieto testy:

- Starostlivá rodinná anamnéza: Prieskum, či sa vyskytli iné predchádzajúce prípady vrodenej srdcovej choroby, krátkeho vzrastu, nezvyčajných rysov tváre alebo mentálnej retardácie u rodičov alebo súrodencov postihnutých.

- Hodnotenie úrovne rozvoja: zistiť, či došlo k oneskoreniam. Je užitočné absolvovať test, ktorý skúma intelektuálny citát (IQ).

- X-lúče hrudníka a chrbta.

- Vyhodnotenie srdca pomocou elektrokardiografie a echokardiografie: Ak máte podozrenie na existenciu tohto syndrómu, je dôležité poradiť sa s kardiológom.

- Oftalmologické a audiologické testy.

- Ultrazvuk obličiek.

- Magnetická rezonancia mozgu a krčka maternice, ak sú prítomné neurologické príznaky.

- Panel zrážania krvi.

- Jedným zo spôsobov, ako potvrdiť diagnózu, môže byť a DNA test známych kauzatívnych génov.

Treba poznamenať, že by sa nemalo zamieňať s: Costellovým syndrómom, Turnerovým syndrómom, LEOPARDOM, fetálnym alkoholovým syndrómom, Williamsovým syndrómom alebo retardáciou rastu (McGovern, 2015).

komplikácie

- V prenatálnom štádiu je obvyklé, že nie sú žiadne komplikácie. Avšak v niektorých závažnejších prípadoch sa môžu objaviť polyhydramnios (nedostatok absorpcie plodovej vody plodom, zostávajúci príliš veľa); fetálny edém, cystický hygróm (nádor, ktorý sa narodil v hlave alebo krku) alebo pľúcna chlopňová dysplázia.

- Malé zvýšenie rizika vzniku rakoviny, keďže existujú mutácie v géne RAS av PTPN11, ktoré sú spojené s Noonanovým syndrómom a výskytom niektorých typov rakoviny.

- Pravdepodobnosť vzniku myeloproliferatívnej poruchy a myelomonocytovej leukémie.

Prvá príčina úmrtnosti tohto ochorenia závisí od existencie a typu vrodených cievnych ochorení.

- Môže byť spojená s nízkou sebaúctou alebo depresiou (Ballesta-Martínez, 2010).

liečba

Liečba Noonan syndrómu bude závisieť od príznakov, ktoré sa objavia a ich závažnosti. Zásah je zameraný hlavne na:

- Liečba srdca: Je dôležité, aby sa pravidelne sledovala funkcia srdca. Normálne účinné lieky sa používajú na zmiernenie srdcových problémov. Ak sa postihnutie týka chlopní srdca, môže byť vhodný chirurgický zákrok.

- Liečba spomalenia rastu alebo psychomotorických problémov: v mnohých prípadoch sú hladiny rastového hormónu pod normálnou hodnotou, preto sa ukázalo, že liečba rastovým hormónom somatropínu je účinná (Norditropin)..

Romano v al. (1996) študovali odozvu rastového hormónu u detí s týmto syndrómom približne 4 roky, pričom zaznamenali výrazné zlepšenie výšky, dokonca polovica účastníkov v dospelosti presahuje očakávanú výšku.

Pôvodne sa predpokladalo, že sa zlepší len v prípadoch pacientov bez mutácie PTPN11, ale dôkazy ukazujú, že dlhodobé užívanie je prospešné u všetkých pacientov..

- Primerané potraviny: pretože tento syndróm často spôsobuje problémy u jednotlivca v strave. U novorodencov môže byť potrebné implantovať nazogastrickú trubicu alebo gastrostómiu.

- Riešenie problémov s učením: s prispôsobenými vzdelávacími programami prispôsobenými dieťaťu. Ak je zistený už vo veľmi mladom veku, je nevyhnutné ho stimulovať vytvorením obohateného prostredia pre neho.

- Operácia očí: Je dôležité mať skúšky aspoň každé dva roky, pretože je bežné, že majú problémy s videním v tomto stave. V niektorých prípadoch, ako je šedý zákal, môže byť potrebná operácia.

- Liečba abnormálneho krvácania: Aby ste to dosiahli, mali by ste sa vyhnúť kyseline acetylsalicylovej (aspirínu) a výrobkom, ktoré ju obsahujú. V závislosti od podmienok každej osoby môže lekár predpísať lieky na reguláciu zrážania krvi.

- Zlepšiť lymfatické problémy: aj keď symptóm nie je taký obvyklý, je potrebné ho vziať do úvahy, pretože pri rôznych postihnutých príčinách môže byť zložité stanoviť správnu liečbu..

V prípade, že sa tekutina akumuluje v okolí pľúc a srdca, môže byť potrebné vložiť do hrudníka trubicu na odtok tekutiny. Ak problém pretrváva, operácia by sa mala uchýliť.

- Riešiť zmeny genitálneho a močového traktu: Ak sa problém týka semenníkov, ktoré zostúpili, operácia bude pravdepodobne odporúčaná. Odporúča sa, aby ste túto možnosť využili skôr, ako dieťa začne chodiť do školy.

Ak ide o infekciu močových ciest, lekár vám predpíše potrebné antibiotiká. Naopak, ak hovoríme o testikulárnej poruche, môže sa použiť náhrada testosterónom.

V súčasnosti existuje mnoho organizácií a združení, ktoré ponúkajú podporu postihnutým a rodinám s Noonanovým syndrómom, ako je napríklad združenie španielskych syndrómov Noonan Syndrome, občianske združenie Noonan Syndrome v Argentíne alebo združenie Noonan Syndrome Association v Kantábrii. len niektoré.

prevencia

Keďže toto ochorenie je genetické, prevencia je zameraná na tento aspekt. Existujú prípady, v ktorých sa mutácie vyskytujú po prvýkrát (de novo prípady), avšak pokrývajú menej ako 1% a stále nie je presne známe, ktoré faktory ju spúšťajú.

Postihnutý pacient bude mať v každom tehotenstve 50% riziko, že túto poruchu prenesie na svoje potomstvo, takže táto osoba by mala tieto informácie poznať pri zvažovaní výchovy k rodine. Ak sa zistí molekulárny defekt, v budúcich tehotenstvách sa môže uskutočniť prenatálna genetická štúdia.

Podstatné je čo najskôr odhaliť symptómy, najmä ak je tento syndróm už v rodinnej anamnéze.

referencie

  1. Ballesta-Martínez, M.J. a Guillén-Navarro E. (2010). Noonanov syndróm. Pediatrický diagnostický protokol. 1: 56-63.
  2. Carcavilla, A., Santomé, L. a Ezquieta B. (2013). Z KLINIKY DO GENE ALEBO Z GENE DO CLINIC? Noonanov syndróm. Rev Esp Endocrinol Pediatr 4: 71-85.
  3. Niemczyk, J., Equit, M., Borggrefe-Moussavian, S., Curfs, L., von Gontard, A. (2015). Inkontinencia u osôb s Noonanovým syndrómom. J Pediatr Urol, 11 (4): 201. E1-5.
  4. Noonan, J.A. (1968). Hypertelorizmus s Turnerovým fenotypom. Nový syndróm s pridruženou vrodenou chorobou srdca. Hypertelorizmus s Turnerovým fenotypom. Nový syndróm s pridruženou vrodenou srdcovou chorobou. Noonan. J.A. Am J Dis Child. októbra; 116 (4): 373-80.
  5. Noonanov syndróm - liečba. (8. júl 2015). Získané dňa 6. júna 2016 z NHS Choices.
  6. Romano, A.A., Blethen, S.L., Dana, K. & Noto R.A. (1996). Liečba rastového hormónu u Noonanovho syndrómu: Skúsenosti z Národného kooperatívneho štúdie rastu. Journal of Pediatrics, 128 (5): S18 - S21.
  7. Wikipedia. (N. D.). Získané dňa 6. júna 2016 od spoločnosti Noonan Syndrome.