Symptómy, príčiny a liečba sklerózy multiplex



roztrúsená skleróza je to progresívne ochorenie centrálneho nervového systému charakterizované generalizovaným poškodením mozgu a miechy (Chiaravalloti, Nancy a DeLuca, 2008). Je klasifikovaný ako demyelinizačné ochorenie centrálneho nervového systému. Sú definované nedostatočnou tvorbou myelínu alebo poruchou molekulárnych mechanizmov na jeho udržanie (Bermejo-Velasco, et al., 2011)..

Klinické a patologické charakteristiky roztrúsenej sklerózy boli opísané vo Francúzsku a neskôr v Anglicku v druhej polovici 19. storočia (Compson, 1988)..

Prvé anatomické opisy roztrúsenej sklerózy sa však uskutočnili na začiatku 20. storočia (Poser a Brinar, 2003) Crueilhiera a Carswella. Bol to Charcot, ktorý v roku 1968 ponúkol prvý podrobný opis klinických a evolučných aspektov ochorenia (Fernández, 2008).

index

  • 1 Príčiny
  • 2 Príznaky
  • 3 Histopatológia
  • 4 Epidemiológia
  • 5 Klinický priebeh
    • 5.1 Formy klinického vývoja
  • 6 Diagnóza
  • 7 Liečba
  • 8 Kognitívna funkcia pri roztrúsenej skleróze
    • 8.1 -Memory
    • 8.2 - Informácie o spracovaní
    • 8.3
    • 8.4 - Výkonné funkcie
    • 8.5 - Funkcie vnímavé
  • 9 Hodnotenie
  • 10 Ošetrenia
    • 10.1 Kognitívna rehabilitácia
    • 10.2 Výsledky
    • 10.3 Program
    • 10.4 Ciele
  • 11 Bibliografia

príčiny

Hoci presná príčina roztrúsenej sklerózy ešte nie je známa, predpokladá sa, že je výsledkom imunologických, genetických a vírusových faktorov (Chiaravalloti, Nancy a DeLuca, 2008)..

Najviac akceptovanou patogénnou hypotézou však je, že roztrúsená skleróza je výsledkom kombinácie určitej genetickej predispozície a neznámeho environmentálneho faktora..

Keď sa objavia v rovnakom subjekte, vznikli by široké spektrum zmien v imunitnej odpovedi, čo by zase bolo príčinou zápalu prítomného v léziách sklerózy multiplex. (Fernández, 2000).

príznaky

Skleróza multiplex je progresívne ochorenie s kolísavým a nepredvídateľným priebehom (Terré-Boliart a Orient-López, 2007), pričom jeho najvýznamnejšou klinickou charakteristikou je variabilita (Fernández, 2000). Je to preto, že klinické prejavy sa líšia v závislosti od umiestnenia lézií.

Medzi najcharakteristickejšie príznaky roztrúsenej sklerózy patrí motorická slabosť, ataxia, spasticita, optická neuritída, diplopia, bolesť, únava, inkontinencia sfinkterov, sexuálne poruchy a dysartria..

Nie sú to však jediné symptómy, ktoré možno pozorovať pri ochorení, pretože sa môžu vyskytnúť epileptické záchvaty, afázia, hemianopsia a dysfágia (Junqué a Barroso, 2001)..

štatistika

Ak sa odvolávame na štatistické údaje, môžeme konštatovať, že zmeny motorického typu sú najčastejšie 90-95%, nasledované zmyslovými zmenami v 77% a cerebelárnych v 75% (Carretero-Ares et al, 2001).

Od 80. rokov výskum ukázal, že kognitívne zhoršenie súvisí aj s roztrúsenou sklerózou (Chiaravalloti, Nancy a DeLuca, 2008). Niektoré štúdie ukazujú, že tieto zmeny možno nájsť až u 65% pacientov (Rao, 2004)..

Preto najčastejšie deficity pri roztrúsenej skleróze ovplyvňujú evokáciu informácií, pracovnú pamäť, abstraktné a koncepčné uvažovanie, rýchlosť spracovania informácií, trvalú pozornosť a vizuálna schopnosť (Peyser et al, 1990 Santiago-Rolanía et al, 2006).

Na druhej strane Chiaravalloti a DeLuca (2008) poukazujú na to, že aj keď väčšina štúdií ukazuje, že u pacientov s roztrúsenou sklerózou zostáva všeobecná inteligencia nedotknutá, iné vyšetrenia zistili mierne, ale signifikantné poklesy..

histopatológia

Patologická anatómia roztrúsenej sklerózy je charakterizovaná výskytom fokálnych lézií v bielej hmote, nazývaných plaky, charakterizovaných stratou myelínu (demyelinizácia) a relatívnou konzerváciou axónov..

Tieto demyelinačné platne majú dva typy v závislosti od aktivity ochorenia:

  • Na jednej strane sú plaky, v ktorých je rozpoznaná akútna lézia. Základným patologickým javom je zápal ...
  • Na druhej strane plaky, v ktorých je rozpoznaná chronická lézia, ako výsledok progresívnej demyelinizácie (Carretero-Ares et al., 2001).

Čo sa týka ich umiestnenia, sú selektívne distribuované v centrálnom nervovom systéme, pričom najviac postihnuté oblasti sú periventrikulárne oblasti mozgu, nervu II, optického chiasmu, corpus callosum, mozgového kmeňa, dna štvrtej komory a prostredníctvom pyramídy (García-Lucas, 2004).

Plaky sa tiež môžu objaviť v sivej hmote, zvyčajne v podtúdach, ale je ťažšie ich identifikovať; neuróny sú zvyčajne rešpektované (Fernández, 2000).

Berúc do úvahy charakteristiky a vývoj týchto plakov s priebehom ochorenia, akumulácia straty axónov môže spôsobiť ireverzibilné poškodenie centrálneho nervového systému a neurologického postihnutia (Lassmann, Bruck, Luchhinnetti, & Rodríguez, 1997; Lucchinetti et al. , 1996; Trapp a kol., 1998).

epidemiológia

Skleróza multiplex je najčastejším chronickým neurologickým ochorením u mladých dospelých v Európe a Severnej Amerike (Fernández, 2000), pričom väčšina je diagnostikovaná vo veku 20 až 40 rokov (Simone, Carrara, Torrorella, Ceccrelli a Livrea, 2000). ).

Výskyt a prevalencia roztrúsenej sklerózy na svete sa zvýšila na úkor žien, bez toho, aby to bolo spôsobené poklesom výskytu a prevalencie u mužov, ktorý zostal stabilný od roku 1950-2000.. 

Klinický priebeh

Štúdie o prirodzenom vývoji ochorenia ukázali, že u 80 - 85% pacientov začína s prepuknutím (De Andrés, 2003).

Tieto ohniská podľa definície lieku Poser možno považovať za objavenie sa príznakov neurologickej dysfunkcie dlhšie ako 24 hodín a navyše, keďže sa opakujú, zanechávajú pokračovanie.

Formy klinického vývoja

Podľa poradného výboru pre klinické štúdie pri skleróze multiplex. \ T Americká národná spoločnosť roztrúsenej sklerózy (NMSS), môžeme rozlišovať štyri klinické priebehy ochorenia: relaps remitentnou (RRMS), progresívny primárny (PPMS), progresívne sekundárne (EMSP) a nakoniec, progresívne - opakujúce sa (PRMS).

Chiaravalloti a DeLuca (2008) definujú roztrúsenú sklerózu relaps remitentnou charakterizuje ho pre obdobia, v ktorých sa symptómy zhoršujú, hoci sa pozoruje obnovenie ohnísk.

Okolo 80% ľudí s RRMS sa rozvíja neskôr progresívne sekundárne. Pri tomto type sa symptómy postupne zhoršujú s príležitostnými recidívami alebo bez nich, alebo s menšími remisiami.

Skleróza multiplex progresívny Vyznačuje sa progresívnym zhoršením po nástupe ochorenia, s niektorými akútnymi obdobiami.

Napokon, roztrúsená skleróza progresívny primárny alebo progresívny chronický priebeh a postupné zhoršenie symptómov bez exacerbácie alebo remisie symptómov.

diagnóza

Na diagnostiku boli spočiatku použité diagnostické kritériá opísané Charcotom na základe anatomicko-patologických opisov ochorenia. Tieto však boli teraz nahradené kritériami, ktoré opísal McDonald v roku 2001 a revidované v roku 2005.

McDonaldove kritériá sú v podstate klinické, ale obsahujú hlavnú úlohu zobrazovania magnetickou rezonanciou (MRI), čo umožňuje stanovenie priestorového a časového šírenia, a teda skoršiu diagnózu (ad hoc výbor skupiny demyelinizačných ochorení). , 2007).

Diagnóza roztrúsenej sklerózy sa vykonáva pri zohľadnení existencie klinických kritérií priestorového rozšírenia (prítomnosť príznakov a znakov, ktoré indikujú existenciu dvoch nezávislých lézií v centrálnom nervovom systéme) a časovej disperzie (ďalšie dve epizódy neurologickej dysfunkcie). ) (Fernández, 2000).

Okrem diagnostických kritérií je potrebná integrácia informácií z klinickej anamnézy, neurologické vyšetrenie a doplnkové testy.

Tieto komplementárne testy sú zamerané na vylúčenie diferenciálnych diagnóz roztrúsenej sklerózy a demonštrovanie zistení, ktoré sú charakteristické pre mozgovomiechový mok (intratekálna sekrécia imunoglobulínov s oligoklonálnym profilom) a zobrazovanie magnetickou rezonanciou (MRI) (výbor ad hoc skupiny demyelinizačných chorôb, 2007).

liečba

Celkovým terapeutickým cieľom pri tomto ochorení bude zlepšenie akútnych epizód, pomalá progresia ochorenia (prostredníctvom imunomodulačných a imunosupresívnych liekov) a liečba symptómov a komplikácií (Terré-Boliart a Orient-López, 2007).

Vzhľadom na symptomatickú zložitosť, ktorú môžu títo pacienti prezentovať, najvhodnejším liečebným rámcom bude interdisciplinárny tím (Terré-Boliart a Orient-López, 2007)..

Kognitívna funkcia pri roztrúsenej skleróze

-pamäť

Počnúc pamäťou, musíme si uvedomiť, že toto je jedna z neuropsychologických funkcií, ktoré sú najviac citlivé na poškodenie mozgu, a preto je jedným z najviac hodnotených u ľudí so sklerózou multiplex (Tinnefeld, Treitz, Haasse, Whilhem, Daum a Faustmann, 2005 Arango-Laspirilla a kol., 2007).

Ako ukazujú mnohé štúdie, deficit pamäte sa javí ako jedna z najčastejších porúch spojených s touto patológiou (Armstrong a kol., 1996, Rao, 1986, Introzzini et al., 2010)..

Epizodická pamäť

Takéto zhoršenie zvyčajne ohrozuje dlhodobú epizodickú pamäť a pracovnú pamäť (Drake, Carrá a Allegri, 2001). Zdá sa však, že nie sú ovplyvnené všetky komponenty pamäte, pretože sémantická pamäť, implicitná pamäť a krátkodobá pamäť sa zdajú byť ovplyvnené.

Vizuálna pamäť

Na druhej strane je tiež možné nájsť zmeny vo vizuálnej pamäti pacientov so sklerózou multiplex, ako sú výsledky získané v štúdiách Klonoffa a kol., 1991; Landro a kol., 2000; Ruegggieri a kol., 2003; a Santiago, Guardiola a Arbizu, 2006.

Príčiny straty pamäte

Včasná práca na poškodení pamäte pri roztrúsenej skleróze naznačila, že ťažkosti s obnovením dlhodobého uchovávania boli hlavnou príčinou nedostatku pamäte (Chiaravalloti a DeLuca, 2008).

Mnohí autori sa domnievajú, že porucha pamäte pri roztrúsenej skleróze vyplýva skôr z ťažkostí s „záchrannými“ informáciami, než s deficitom pri skladovaní (DeLuca et al., 1994, Landette a Casanova, 2001)..

Nedávno však výskum ukázal, že problém primárnej pamäte je v počiatočnom vzdelávaní informácií.

Pacienti s roztrúsenou sklerózou vyžadujú viac opakovaní informácií, aby sa dospelo k vopred určenému vzdelávaciemu kritériu, ale akonáhle sa informácie získajú, vyvolanie a uznanie dosiahnu rovnakú úroveň ako zdravé kontroly (Chiaravalloti a DeLuca, 2008; , Mataró a Pueyo, 2013).

Deficit pri vykonávaní nového vzdelávania spôsobuje chyby v rozhodovaní a zdá sa, že ovplyvňuje potenciálne kapacity pamäte. 

Niekoľko faktorov sa spájalo s nízkou vzdelávacou kapacitou u ľudí so sklerózou multiplex, ako je znížená rýchlosť spracovania, citlivosť na interferenciu, výkonná dysfunkcia a percepčné deficity. (Chiaravalloti a DeLuca, 2008, Jurado, Mataró a Pueyo, 2013).

-Spracovanie informácií

Efektívnosť spracovania informácií sa vzťahuje na schopnosť udržiavať a manipulovať s informáciami v mozgu na krátku dobu (pracovná pamäť) a rýchlosť, s akou je možné tieto informácie spracovať (rýchlosť spracovania údajov). ).

Znížená rýchlosť spracovania informácií je najčastejším kognitívnym deficitom pri roztrúsenej skleróze. Tieto deficity v rýchlosti spracovania sú pozorované v spojení s inými kognitívnymi deficitmi, ktoré sú bežné pri skleróze multiplex, ako sú deficity v pracovnej pamäti a dlhodobá pamäť.

Výsledky nedávnych štúdií s veľkými vzorkami ukázali, že ľudia s roztrúsenou sklerózou majú výrazne vyšší výskyt deficitu v rýchlosti spracovania než v pracovnej pamäti, najmä u pacientov s progresívnym sekundárnym priebehom..

-pozornosť

Podľa Plohmanna a kol. (1998), u niektorých pacientov s roztrúsenou sklerózou je možno najvýznamnejším aspektom kognitívneho poškodenia. To je zvyčajne jeden z prvých neuropsychologických prejavov u ľudí trpiacich roztrúsenou sklerózou (Festein, 2004, Arango-Laspirilla, DeLuca a Chiaravalloti, 2007).. 

Osoby postihnuté roztrúsenou sklerózou vykazujú slabý výkon v testoch, ktoré hodnotia trvalú a delenú pozornosť (Arango-Laspirilla, DeLuca a Chiaravalloti, 2007).

U pacientov s roztrúsenou sklerózou nie sú zvyčajne ovplyvnené úlohy základnej starostlivosti (napríklad opakovanie číslic). Zhoršenie trvalej pozornosti je častejšie a špecifické poruchy boli popísané v rozdelenej starostlivosti (to znamená, že pacienti môžu byť navštevovaní na niekoľko úloh) (Chiaravalloti a DeLuca, 2008)

-Fvýkonné prílohy

Existujú empirické dôkazy, že vysoký podiel pacientov s roztrúsenou sklerózou predstavuje zmeny ich výkonných funkcií (Arnett, Rao, Grafman, Bernardin, Luchetta a kol., 1997, Beatty, Goodkin, Beatty a Monson, 1989)..

Tvrdia, že lézie v prednom laloku, spôsobené procesmi demyelizácie, môžu viesť k deficitu výkonných funkcií, ako je uvažovanie, konceptualizácia, plánovanie úloh alebo riešenie problémov (Introzzi, Urquijo, López-Ramón, 2010 )

-Funkcie vnímavé

Ťažkosti so zrakovým spracovaním pri roztrúsenej skleróze môžu mať škodlivý účinok na visoperceptívne spracovanie, hoci percepčné deficity sú nezávislé od primárnych vizuálnych zmien..

Funkcie vnímavosti zahŕňajú nielen rozpoznanie vizuálneho podnetu, ale aj schopnosť vnímať vlastnosti tohto stimulu s presnosťou.

Hoci až štvrtina ľudí s roztrúsenou sklerózou môže mať nedostatok vizuálnych percepčných funkcií, na spracovaní vizuálneho vnímania sa vykonalo len málo práce.

ohodnotenie

Prvá fáza zvládania kognitívnych ťažkostí zahŕňa hodnotenie. Vyhodnotenie kognitívnych funkcií vyžaduje niekoľko neuropsychologických testov zameraných na špecifické oblasti, ako je pamäť, pozornosť a rýchlosť spracovania (Brochet, 2013).

Kognitívne zhoršenie sa zvyčajne hodnotí neuropsychologickými testami, ktoré ukázali, že toto zhoršenie u pacientov so sklerózou multiplex je už prítomné v skorých štádiách tohto ochorenia (Vázquez-Marrufo, González-Rosa, Vaquero-Casares, Duque, Borgues a Vľavo, 2009).

ošetrenie

V súčasnosti neexistujú žiadne účinné farmakologické liečby deficitu kognitívnych funkcií súvisiaceho so sklerózou multiplex.

Kognitívna rehabilitácia

Existujú aj iné typy liečby, nefarmakologická liečba, medzi ktorými nájdeme kognitívnu rehabilitáciu, ktorej konečným cieľom je zlepšiť kognitívne funkcie prostredníctvom praxe, cvičenia, kompenzačných stratégií a adaptácie s cieľom maximalizovať využitie reziduálnej kognitívnej funkcie (Amato a Goretti, 2013).

Rehabilitácia je komplexná intervencia, ktorá predstavuje množstvo výziev pre tradičné výskumné návrhy. Na rozdiel od jednoduchej farmakologickej intervencie rehabilitácia zahŕňa rôzne zložky.

Existuje niekoľko štúdií o liečbe kognitívnych deficitov a viacerí autori zdôraznili potrebu ďalších účinných neuropsychologických techník v rehabilitácii sklerózy multiplex..

Niekoľko kognitívnych rehabilitačných programov pre roztrúsenú sklerózu má za cieľ zlepšiť deficit pozornosti, komunikačnú kapacitu a zmeny pamäte. (Chiaravalloti a De Luca, 2008).

výsledok

Výsledky získané v kognitívnej rehabilitácii pacientov so sklerózou multiplex sú doteraz protichodné.

Zatiaľ čo niektorí výskumníci neboli schopní pozorovať zlepšenie kognitívnych funkcií, iní autori, ako napríklad Plohmann et al., Tvrdia, že preukázali účinnosť niektorých kognitívnych rehabilitačných techník (Cacho, Gamazo, Fernández-Calvo a Rodríguez-Rodríguez, 2006).

O'Brien a jeho kolegovia pri komplexnom preskúmaní dospeli k záveru, že aj keď je tento výskum ešte v plienkach, boli vypracované dobre vypracované štúdie, ktoré môžu poskytnúť základ pre pokrok v tejto oblasti (Chiaravalloti a De Luca, 2008)..

program

Rehabilitačný program sa bude zameriavať skôr na následky choroby ako na lekársku diagnózu a hlavným cieľom bude prevencia a znižovanie zdravotného postihnutia a hendikepov, hoci v niektorých prípadoch môžu tiež odstrániť deficity (Cobble, Grigsb a Kennedy, 1993; , 2002, Terré-Boliart a Orient-López, 2007).

Mal by byť individualizovaný a integrovaný do interdisciplinárneho tímu, takže terapeutické intervencie by sa mali vykonávať pri rôznych príležitostiach s rôznymi cieľmi vzhľadom na vývoj tejto patológie (Asien, Sevilla, Fox, 1996, Terré-Boliart a Orient-López, 2007).

ciele

Spolu s ďalšími terapeutickými alternatívami dostupnými pri roztrúsenej skleróze (napr. Inmonomodularos a symptomatická liečba) by sa neurorehabilitácia mala považovať za intervenciu, ktorá dopĺňa zvyšok a je zameraná na zlepšenie kvality života pacientov a ich rodinných skupín (Cárceres, 2000).

Realizácia rehabilitačnej liečby môže predpokladať zlepšenie niektorých ukazovateľov kvality života, a to v rozsahu fyzického zdravia, sociálnej funkcie, emocionálnej úlohy a duševného zdravia (Delgado-Mendilívar a kol., 2005)..

To môže byť kľúčové, pretože väčšina pacientov s týmto ochorením s ním bude žiť viac ako polovicu svojho života (Hernández, 2000).

bibliografia

  1. Amato, M; Goretti, B; Viterbo, R; Portaccio, E; Niccolai, C; Hakiki, B; et al .; (2014). Počítačovo asistovaná rehabilitácia pacientov s roztrúsenou sklerózou: výsledky randomizovanej dvojito zaslepenej štúdie. Mult Scler, 20(1), 91-8.
  2. Arango-Laspirilla, JC; DeLuca, J; Chiaravalloti, N; (2007). Neurologický profil sklerózy multiplex. Psicothema, 19(1), 1-6.
  3. Bermejo Velasco, PE; Blasco Quílez, MR; Sánchez López, AJ; García Merino, A; (2011). Demyelinizačné ochorenia centrálneho nervového systému. Koncepcia, klasifikácia a epidemiológia. Lekárstvo, 10(75), 5056-8.
  4. Brassington, JC; Marsh, NV; (1998). Neuropsychologické aspekty roztrúsenej sklerózy. Neurology Review, 8, 43-77.
  5. Cacho, J; Gamazo, S; Fernández-Calvo, B; Rodríguez-Rodríguez, R; (2006). Kognitívne poruchy pri roztrúsenej skleróze. Španielsky časopis pre sklerózu multiplex, 1(2).
  6. Chiaravalloti, N. (2013). Každodenný život s kognitívnymi problémami MS. MS v centre pozornosti: Poznávanie a MS.
  7. Chiaravalloti, ND; DeLuca, J; (2008). Kognitívna porucha sklerózy multiplex. Lancet Neurol, 7(12), 1139-51.
  8. Chiaravalloti, ND; DeLuca, J; Moore, ND; Ricker, JH; (2005). Liečba porúch učenia zlepšuje výkon pamäte pri roztrúsenej skleróze: randomizovanej klinickej štúdii. Mult Scler, 11, 58-68.
  9. Chiaravalloti, ND; Wylie, G; Leavitt, V; DeLuca, J; (2012). Zvýšená mozgová aktivácia po behaviorálnej liečbe nedostatku pamäte v MS. J Neurol, 259(7), 1337-46.
  10. Fernández, O. (2000). Relačná základňa pre nové liečby roztrúsenej sklerózy. Rev. Neurol, 30(12), 1257-1264.
  11. Flavia, M; Stampatori, C; Zanotti, D; Parrinello, G; Capra, R.; (2010). Účinnosť a špecifickosť intenzívnej kognitívnej rehabilitácie pozornosti a výkonných funkcií pri roztrúsenej skleróze. J Neurol Sci, 208(1-2), 101-5.
  12. Hernández, M. (2000). Liečba sklerózy multiplex a kvality života. Rev. Neurol, 30(12), 1245-1245.
  13. Introzzi, I; Urquijo, S; López Ramón, MF; (2010). Procesy kódovania a výkonné funkcie u pacientov so sklerózou multiplex. Psicothema, 22(4), 684-690.
  14. Junqué, C; Barroso, J; (2001). neuropsychológie. Madrid: Madrid Síntesis.
  15. Nieto, A; Barroso, J; Olivares, T; Wollmann, T; Hernández, MA; (1996). Neurologické zmeny sklerózy multiplex. Behaviorálna psychológia, 4(3), 401-416.
  16. Poser, C., Paty, D., Scheinberg, L., Mcdonald, W., Davis, F., Ebers, G., Tourtellotte, W. (1983). Nové diagnostické kritériá pre roztrúsenú sklerózu: gildelíny pre výskumné protokoly. Ann Neurol, 3, 227-231.
  17. Rao, S. (2004). Kognitívna funkcia u pacientov so sklerózou multiplex: Porucha a liečba. Int MS starostlivosť, 1, 9-22.
  18. Santiago-Rolanía, O; Guàrdia Olmos, J; Arbizu Urdiain, T.; (2006). Neuropsychológia pacientov s recidivujúcou remitentnou sklerózou multiplex s miernym postihnutím. Psicothema, 18(1), 84-87.
  19. Sastre-Garriga, J; Alonso, J; Renom, M; Arévalo, MJ; González, I; Galán, I; Montalban, X; Rovira, A; (2010). Funkčný test magnetickej rezonancie konceptu pilotnej skúšky kognitívnej rehabilitácie pri roztrúsenej skleróze. Mult Scler, 17(4), 457-467.
  20. Simone, IL; Carrara, D; Tortorella, C; Ceccarelli, A; Livrea, P; (2000). Včasná mnohopočetná slceróza. Neurol Sci, 21, 861-863.
  21. Terré-Boliart, R; Orient-López, F;. (2007). Rehabilitačná liečba sklerózy multiplex. Rev. Neurol, 44(7), 426-431.
  22. Trapp, B., Peterson, J., Ransohoff, R., Rudick, R., Mörk, S., & Bö, L. (1998). Axonálna transekcia v léziách sklerózy multiplex. N Engl J Med, 338(5), 278-85.