Mitochondriálne ochorenia Symptómy, príčiny, liečba



mitochondriálnych ochorení sú veľmi heterogénnou skupinou porúch, ktoré vznikajú v dôsledku dysfunkcie mitochondriálneho respiračného reťazca (Chinnery, 2014).

Sú výsledkom spontánnych alebo vrodených mutácií, buď v mitochondriálnej DNA (mtDNA) alebo v jadrovej DNA (nDNA), čo vedie k zmeneným funkciám proteínov alebo molekúl RNA (ribonukleová kyselina), ktoré sa obvykle nachádzajú v mitochondriách ( Nadácia Uited Mitochondrial Disease Foundation.

Dýchací reťazec mitochondrií (CRM) sa skladá z piatich komplexov (I, II, III, IV a V) a dvoch molekúl, ktoré pôsobia ako väzba, koenzým Q a cytochróm c. Široká škála zmien v mitochondriálnom oxidatívnom metabolizme, stavoch heterogénnych rámcov zahrnutých pod názvom mitochondriálnych ochorení (Eirís, 2008).

Aby sme však lepšie pochopili, čo tieto poruchy tvoria, musíme vedieť, aké sú mitochondrie.

Čo sú mitochondrie?

Mitochondrie sú cytoplazmatické organely zapojené do oxidačnej fosforylácie. Zodpovedajú za vytvorenie viac ako 90% energie potrebnej na udržanie života a podporu rastu.

Keď zlyhajú mitochondrie, zakaždým, keď je v bunke generovaných menej a menej energie, spôsobuje poškodenie buniek a dokonca smrť buniek.

Ak sa tento proces opakuje v celom tele, celé systémy začínajú zlyhávať a život osoby, ktorá ho trpí, môže byť vážne ohrozený..

Choroba postihuje hlavne deti, ale nástup ochorenia u dospelých sa stáva čoraz bežnejším (Nadácia United Mitochondrial Disease Foundation)..

Keď sú mitochondrie jasné, je známe, že každá ľudská bunka obsahuje tisíce kópií mitochondriálnej DNA (mtDNA). Pri narodení sú zvyčajne všetky identické, čo sa nazýva homoplazmy. Na rozdiel od toho jedinci s mitochondriálnymi poruchami, ktoré sú výsledkom mutácie mtDNA, môžu v každej bunke, ktorá sa nazýva heteroplazmy, uchovať zmes mutovanej a divokej mtDNA. (Chinnery, 2014).

Zatiaľ čo niektoré mitochondriálne poruchy postihujú len jeden orgán, napríklad oko v dedičnej optickej neuropatii Lebera, mnohé ďalšie mitochondriálne poruchy zahŕňajú viaceré orgánové systémy a často vykazujú neurologické a myopatické charakteristiky. Mitochondriálne poruchy sa môžu vyskytnúť v akomkoľvek veku (Chinnery, 2014).

Prevalencia mitochondriálnych ochorení

Pokiaľ ide o převládání, Mitochondriálne poruchy sú častejšie, než sa pôvodne predpokladalo, až do tej miery, že sú jednou z najčastejších dedičných metabolických porúch.

Na základe dostupných údajov je konzervatívny odhad prevalencie mitochondriálnych ochorení 11,5 na 100 000 obyvateľov (Chinnery, 2014)..

Arpa a spolupracovníci (2003) odhadujú, že prevalencia vypočítaná v Španielsku je 5,7: 100 000 pre ľudí starších ako 14 rokov.

Zoznam najčastejších mitochondriálnych ochorení

Pretože mitochondrie vykonávajú v rôznych tkanivách toľko rôznych funkcií, existujú doslova stovky mitochondriálnych ochorení.

Každá porucha produkuje spektrum príznakov a príznakov, ktoré môžu byť mätúce pre pacientov a lekárov v skorých štádiách diagnostiky.

Vzhľadom na komplexnú interakciu medzi stovkami génov a buniek, ktoré musia spolupracovať, aby naše metabolické mechanizmy fungovali hladko, je to znak mitochondriálnych ochorení, ktoré môžu identické mutácie mtDNA produkovať neidentické ochorenia (United Mitochondrial Foundation Foundation)..

Niektoré z najčastejších syndrómov a príznakov mitochondriálnej patológie sú nasledovné (Chinnery, 2014; Asociácia pacientov s mitochondriálnou patológiou):

  • Alpers-Huttenlocherov syndróm: Je charakterizovaná hypotóniou, záchvatmi a zlyhaním pečene.
  • Syndróm ataxickej neuropatie: Charakterizované epilepsiou, dysartriou a / alebo myopatiou.
  • Chronická progresívna externá oftalmoplegia (CPEO): Kurz s externou oftalmoplegiou, bilaterálnou ptózou a miernou proximálnou myopatiou.
  • Kearns-Sayreov syndróm (KSS): Progresívna externá oftalmoplegia, ktorá začína pred 20 rokmi, pigmentová retinopatia, ataxia, myopatia, dysfágia, diabetes mellitus, hypoparatyroidizmus, demencia.
  • Pearsonov syndróm: Sideroblastická anémia v detstve, pancytopénia, exokrinná pankreatická insuficiencia, renálne tubulárne defekty.
  • Myopatia a infantilná laktátová acidóza: Hypotónia v prvom roku života, kŕmenie a dýchacie ťažkosti. Smrteľná forma môže byť spojená s kardiomyopatiou a / alebo syndrómom Toni-Fanconi-Debre.
  • Leighov syndróm: Príznaky encefalopatie mozočku a mozgového kmeňa nástupu novorodencov, anamnéza neurologického ochorenia u matky alebo Leighov syndróm.
  • Syndróm deplécie mitochondriálnej DNA (MDS): Začnite v detstve a vyznačuje sa svalovou slabosťou a / alebo zlyhaním pečene.
  • Neurogénna slabosť s ataxiou a pigmentovou rinitídou (NARP): Periférna neuropatia nástupu dospelých alebo neskorého detstva, ataxia, pigmentová retinopatia.
  • Mitochondriálna encefalomyopatia s laktátovou acidózou a epizódami mŕtvice (syndróm MELAS): Epizódy, ktoré simulujú mŕtvicu pred dosiahnutím veku 40 rokov, záchvaty a / alebo demenciu a laktátovú acidózu.
  • Myoklonická myoklonická epilepsia so senzorickou ataxiou (MEMSA): Charakterizované myopatiou, záchvatmi a ataxiou mozočka.
  • Myoklonická epilepsia s roztrhnutými červenými vláknami (Merrf.)): Mioklonie, záchvaty, cerebelárna ataxia, myopatia, demencia, optická atrofia a spasticita.
  • Mitrochondriálna neurogastrointestinálna encefalopatia (MNGIE): Začiatok pred 20 rokmi, progresívna externá oftalmoplegia, ptóza, slabosť končatín a tráviace problémy, okrem iného.
  • Optická neuropatia dedičná Leber (Lhon): Bledá bilaterálna subakútna vizuálna insuficiencia. Priemerný vek začínajúci na 24 rokov. Viac prevalencie u žien ako u mužov s pomerom 4: 1. Charakterizované syndrómami dystónie a srdcových pre-excitácií.

príznaky

Príznaky mitochondriálnych ochorení sú veľmi rôznorodé a závisia okrem iného od toho, kde sa poškodenie nachádza.

Niektoré mitochondriálne poruchy postihujú len jeden orgán, ale väčšina zahŕňa viac systémov.

Preto najčastejšie všeobecné príznaky mitochondriálneho ochorenia zahŕňajú:

  • Porucha rastu
  • Psychomotorická retardácia
  • Partabrálna ptóza
  • Externá oftalmoplegia
  • Poruchy oka
  • Proximálna myopatia
  • Intolerancia na cvičenie
  • Centrálna alebo periférna hypotónia
  • kardiomyopatia
  • Sensorineurálna hluchota,
  • Optická atrofia
  • Pigmentálna retinopatia
  • Diabetes mellitus
  • Gastrointestinálne poruchy
  • Malabsorpčný syndróm
  • Endokrinné poruchy
  • Hematologické poruchy

príznaky súvisiace s centrálnym nervovým systémom Často kolíšu a medzi nimi sú:

  • encefalopatia
  • kŕče
  • demencie
  • migréna
  • Epizódy podobné mozgovej príhode
  • ataxia
  • kŕčovitosť

(Chinnery, 2014; Eirís, 2008)

príčiny

Mitochondriálne poruchy môžu byť spôsobené defektmi nukleárnej DNA (nDNA) alebo mitochondriálnej DNA (mtDNA).

Jadrové genetické defekty môžu byť dedené autozomálne dominantným alebo autozomálne recesívnym spôsobom. Poruchy mitochondriálnej DNA sa prenášajú materským dedičstvom.

Delécie mitochondriálnej DNA sa všeobecne vyskytujú de novo a preto spôsobujú ochorenie jediného člena rodiny.

Otec postihnutého jedinca nie je vystavený riziku patogénneho variantu mtDNA, ale matka postihnutého jedinca má zvyčajne mitochondriálny patogénny variant a môže alebo nemusí mať príznaky (Chinnery, 2014).

 Diagnóza mitochondriálnych ochorení

S viac ako 1000 nukleárnymi génmi, ktoré kódujú mitochondriálne proteíny, môže byť molekulárna diagnóza výzvou. (Chinnery, 2014).

Preto je diagnóza mitochondriálnych ochorení založená na klinickom podozrení, navrhnutom anamnéznymi údajmi, fyzikálnym vyšetrením a výsledkami všeobecných komplementárnych výskumov. Neskôr sa vykonávajú špecifické testy mitochondriálnej dysfunkcie.

zvyčajne potrebné v procese štúdia ochorenia zahŕňajú:

  • Fundus vyšetrenie, ktoré umožňuje pozorovať vnútro oka na diagnostikovanie ochorenia.
  • Elektroencefalografia (EEG).
  • Sluchové evokované potenciály, somatosenzorické potenciály a vizuálne evokované potenciály.
  • Elektromyogram (EMG).
  • Elektro-neurografické štúdie, ako aj neuroimagingové testy, ako sú mozgové CT a najmä mozgová magnetická rezonancia (MR), sú veľmi užitočné spektroskopické MR.

Napríklad sa pozorovalo, že bilaterálne hyperintenzné signály v jadrách bázy sú typické pre Leighov syndróm.

Lézie podobné infarktu v zadnej mozgovej hemisfére sú prítomné v MELAS syndróme, zatiaľ čo difúzne abnormálne signály cerebrálnej bielej hmoty sú vizualizované v Kearnovom-Sayrovom syndróme.

Kalcifikácie ganglia bázy sú bežné u MELAS a Kearn-Sayreovho syndrómu (Eirís, 2008).

Zvyčajne sa vykonáva aj počiatočnej metabolickej štúdie následne vykonať diagnostické potvrdzujúce testy, ako sú morfologické a histoenzymatické štúdie, elektrónová mikroskopia, biochemické štúdie a genetické štúdie zamerané na demonštráciu zmien v mtDNA av budúcnosti aj DNA.

Pokiaľ ide o genetická štúdia, zistilo sa, že u niektorých jedincov je klinický obraz charakteristický pre špecifickú mitochondriálnu poruchu a diagnózu možno potvrdiť identifikáciou patogénneho variantu mtDNA..

Na rozdiel od toho u väčšiny jednotlivcov to tak nie je a je potrebný štruktúrovanejší prístup, ktorý sa bude skúmať z rodinnej anamnézy, analýzy krvi a / alebo koncentrácie laktátu z mozgovomiechového moku do neuroimagingových štúdií, srdcového hodnotenia, a molekulárne genetické testy.

Nakoniec, u mnohých jedincov, u ktorých molekulárno-genetický test neposkytuje veľa informácií alebo nemôže potvrdiť diagnózu, je možné vykonať rôzne klinické štúdie, ako napr. svalová biopsia pre funkciu respiračného reťazca (Chinnery, 2014).

liečba

Neexistuje žiadna špecifická liečebná liečba mitochondriálnych ochorení. Liečba mitochondriálneho ochorenia je do značnej miery podporná, paliatívna a môže zahŕňať včasnú diagnostiku a liečbu diabetes mellitus, srdcového rytmu, korekciu ptózy, náhradu vnútroočných šošoviek za katarakta a kochleárnu implantáciu. senzorineurálna strata sluchu (Chinney, 2014).

Medzi všeobecné opatrenia stretávajú sa (Eirís, 2008):

  • Zabránenie tepelnému namáhaniu (horúčka alebo nízke teploty)
  • Vyhnite sa intenzívnemu fyzickému cvičeniu. Aeróbne cvičenie však môže zlepšiť svalovú energetickú kapacitu.
  • Vyhýbanie sa mitochondriálnym depresívnym liečivám respiračného reťazca (fenytoín, barbituráty), ako aj inhibítorom syntézy mitochondriálnych proteínov (chloramfenikol, tetracyklíny) alebo metabolizmu karnitínu (kyselina valproová) (Eirís, 2008).

Medzi farmakologické opatrenia stretávajú sa (Eirís, 2008):

  • Koenzým Q10 (ubichinón): Silný antioxidant, ktorý prenáša elektróny z komplexov I a II na cytochróm C.
  • Idebenone: Podobné ako CoQ10. Prechádza hematoencefalickou bariérou a má antioxidačnú silu.
  • Vitamíny: Podobne ako riboflavín a sukcinát sodný. Liečba vitamínom K a C zlepšuje oxidačnú fosforyláciu. Pri niektorých zmenách v dýchacom reťazci mitochondrií boli pozorované izolované pozorovania klinického zlepšenia prostredníctvom podávania tiamínu, niacínamidu a riboflavínu, pretože pôsobia ako kofaktory v reťazci mitochondriálneho transportu elektrónov. Kyselina lipoová môže byť tiež účinná pri zvyšovaní bunkovej syntézy ATP a uľahčovaní využitia a oxidácie glukózy.
  • Kortikosteroidy a inhibítory monoaminooxidázy: Môžu byť účinné, pretože inhibujú peroxidáciu a chránia membrány.
  • L-karnitín: Zlepšuje svalovú slabosť, kardiomyopatiu a príležitostne encefalopatiu.
  • L-tryptofán: U niektorých pacientov s MERRF môže príležitostne zvýšiť myoklonus a ventiláciu.
  • Dichlóracetát sodný: Inhibuje syntézu glukózy v pečeni a stimuluje jej použitie v periférnych tkanivách, čím zlepšuje oxidačný metabolizmus mozgu. Mal by sa používať spolu s tiamínom.

predpoveď

Mitochondriálne ochorenia zvyčajne predstavujú degeneratívne procesy, hoci v niektorých prípadoch môžu mať chronický stacionárny priebeh, vo forme rekurentných neurologických prejavov a dokonca vykazujú spontánne zlepšenie až do zotavenia, ako je to pri benígnom COX deficite..

Zvyčajne je prognóza lepšia v čistých myopatických formách ako v encefalopatických formách. Choroba u detí má tendenciu byť agresívnejšia ako u ľudí, u ktorých sa prejavuje už ako dospelí.

Liečba vo všeobecnosti dosahuje len spomalenie prirodzeného procesu, s niektorými výnimkami, medzi ktorými sú primárne procesy deficitu CoQ10 alebo karnitínu (Eirís, 2008).

Ak chcete získať viac informácií z pohľadu dotknutej osoby, môžete prejsť na toto vysvetľujúce video.

referencie

  1. Chinnery, P. F. (2014). Prehľad mitochondriálnych porúch. Gene Recenzie,
  2. Arpa, J., Cruz-Martinez, A., Campos, Y., Gutierrez-Molina, M., et al. (2003). Prevalencia a progresia mitochondriálnych ochorení: štúdia 50 pacientov. Svalový nerv, 28, 690-695.
  3. Eirís, J., Gómez, C., Blanco, M. O. & Castro, M. (2008). Mitochondriálne ochorenia. Terapeutické diagnostické protokoly AEP: detská neurológia, 15, 105-112.