Canavan choroba Príznaky, príčiny, liečba



Canavanova choroba je to zriedkavé genetické ochorenie, ktoré sa vyskytuje, pretože nervové bunky v mozgu sú poškodené a nie sú schopné navzájom komunikovať.

Táto choroba je prítomná v akejkoľvek spoločnosti a etnickej skupine, hoci je oveľa častejšia v Ashkenazi židovskej populácii (usadil sa na východe strednej Európy) a ich potomkov, kde je postihnutých 1 z každých 6 400-13,00 ľudí. Globálna prevalencia nie je známa.

Charakteristika Canavanovej choroby

Toto ochorenie patrí do skupiny leukodystrofií. Táto kategória zahŕňa všetky genetické poruchy, pri ktorých je poškodený myelínový obal, ktorý obklopuje axóny neurónov, a preto neexistuje dobrá komunikácia medzi neurónmi..

Najbežnejšou a zároveň najzávažnejšou formou tohto ochorenia je novorodenec alebo infantilný. Táto forma Canavanovej choroby postihuje novorodencov alebo ich prvé roky života.

Deti, ktoré trpia touto chorobou, nemajú v prvých mesiacoch života žiadne problémy, ale začínajú kvitnúť medzi 3 a 5 mesiacmi.

Hlavné symptómy sú spôsobené nedostatkom vo vývoji, keď deti majú motorické problémy, ktoré im bránia otáčať sa, otáčať hlavou alebo sedieť bez akejkoľvek podpory..

Ďalšími bežnými príznakmi sú svalová slabosť (hypotónia), abnormálny vývoj hlavy (makrocefália) a podráždenosť. V menšej miere môžu mať tiež problémy so stravovaním, záchvatmi a problémami so spánkom.

Ďalšou menej častou formou je Canavanova choroba nástupu v strednom detstve alebo dospievaní. Deti a dospievajúci s týmto ochorením majú problémy s jazykovým vývojom a motorickými schopnosťami, ale tieto problémy sú často také mierne, že nie sú identifikované ako príznaky Canavanovej choroby..

Priemerná dĺžka života ľudí, ktorí majú ochorenie Canavan, je veľmi heterogénna a významne sa líši v závislosti od času nástupu ochorenia..

Deti, ktoré trpia novorodeneckou alebo dojčenskou formou, žijú obyčajne len niekoľko rokov, hoci niektoré dospievajú a len veľmi málo až do dospelosti. Zatiaľ čo tí, ktorí trpia juvenilnou formou majú normálnu dĺžku života.

príznaky

Ako už bolo spomenuté, existujú dve dobre diferencované formy canavánskeho ochorenia: novorodenecký alebo detský nástup a nástup v strednom detstve alebo adolescencii.

Začiatok novorodenca alebo novorodenca

Príznaky Canavanovej choroby novorodeneckého alebo detského nástupu sú veľmi závažné, zvyčajne sa nepozorujú až do 3-50 mesiacov veku a zahŕňajú makrocefaliu, stratu motorickej kontroly hlavy a deficity vo vývoji. Deficity rozvoja sa stávajú evidentnejšími, keď dieťa rastie.

Najzávažnejšie symptómy sú tie, ktoré súvisia s motorickými problémami, pretože deti nie sú schopné sedieť alebo vstať bez podpory, chôdze alebo rozprávania. Keď sa staršie hypotónia môže viesť k spasticity.

Aj keď majú všetky tieto motorické problémy, môžu sa naučiť komunikovať sociálne, usmievať sa, ukazovať objekty ...

Niektoré deti tiež trpia optickou atrofiou, ktorá spôsobuje zrakové problémy, aj keď stále môžu vizuálne identifikovať objekty.

Keď príznaky rastú, zhoršujú sa, čo spôsobuje problémy so spánkom, kŕče a problémy s kŕmením. Dieťa sa stáva úplne závislým a potrebuje pomoc pri vykonávaní akejkoľvek úlohy.

Priemerná dĺžka života týchto detí je pomerne krátka, väčšina zomrie v priebehu niekoľkých rokov, hoci niektorí žijú až do dospievania alebo dospelosti.

Priemerné detstvo alebo dospievanie

Canavanova choroba nástupu v strednom detstve alebo dospievaní je miernejšia ako tá predchádzajúca. Symptómy zahŕňajú niektoré ťažkosti vo verbálnom a motorickom vývoji.

Aj keď sú zvyčajne tak mierne, že nie sú identifikované ako príznaky Canavanovej choroby, toto ochorenie je zvyčajne diagnostikované po vykonaní analýzy moču, pretože jedným z markerov je vysoká koncentrácia kyseliny N-acetyl-asparágovej (NAA). , pre jeho akronym v angličtine) v moči.

príčiny

Toto ochorenie je spôsobené mutáciou v géne nazývanom ASPA. Tento gén je kontrola enzýmu aspartoacylázy, ktorá je zodpovedná za degradáciu molekúl NAA.

Mutácia génu ASPA spôsobuje, že aspartoacyláza znižuje jeho účinnosť, takže nebude degradovať dostatok NAA molekúl a bude existovať vysoká koncentrácia tejto látky. Čím skôr sa táto mutácia objaví, tým horšie účinky to má.

Hoci fungovanie molekúl NAA nie je dobre známe, zdá sa, že sa podieľajú na transporte molekúl vody cez neuróny a nadbytok tejto látky zabraňuje tvorbe nových myelínov a ničí existujúci myelín. To spôsobuje, že spojenia medzi neurónmi nefungujú správne a mozog nie je schopný normálne sa vyvíjať.

Okrem toho toto ochorenie môže byť dedené autozomálne recesívnym spôsobom. Ak je teda každý člen páru nositeľom patogénneho variantu génu ASPA a rozhodnú sa mať dieťa, pravdepodobne:

  • Dieťa predstavuje ochorenie v 25% prípadov.
  • Dieťa je dopravcom v 50% prípadov, ale nemá problémy.
  • Syn nie je ani dopravcom o 25%.

Je veľmi dôležité, aby jednotlivci, ktorí patria do ohrozenej populácie, v tomto prípade potomkovia Ashkenaziho Židov, mali genetickú analýzu, aby zistili, či sú nositeľmi génu ASPA predtým, než majú dieťa..

liečba

Liečba závisí od formy ochorenia a symptómov, ktoré každý jedinec prezentuje.

Liečba novorodeneckej alebo infantilnej Canavanovej choroby

V súčasnosti neexistuje liek na liečbu kanavanskej choroby, takže dostupné terapie sa zameriavajú na zlepšenie kvality života pacienta poskytovaním podpory, vyživovaním a hydratáciou a prevenciou a liečbou infekcií..

Odporúča sa, aby deti dostávali fyzioterapeutickú liečbu, aby sa zlepšila ich poloha a motorické zručnosti, aby sa zabránilo kontraktúram a svalovým problémom, ako sú dekubitálne vredy. Môžu sa tiež podieľať na terapeutických a vzdelávacích programoch na zlepšenie svojich komunikačných zručností.

Liečba liekmi zahŕňa antiepileptiká (AED), ak dieťa trpí záchvatmi, acetazolamidom (obchodný názov Diamox)®) na zníženie intrakraniálneho tlaku a injekcií botulotoxínu (Botox)®) na liečbu spasticity, ak je prítomná.

Je potrebné každých 6 mesiacov sledovať stav dieťaťa a jeho vývoj.

Liečba Canavanovej choroby stredného detstva alebo dospievania

Ľudia, ktorí trpia touto formou ochorenia, zažívajú oveľa miernejšie symptómy, takže zvyčajne potrebujú len terapie na zlepšenie svojho jazyka alebo špeciálnych vzdelávacích programov. Nepotrebujú žiadne lieky.

Odporúča sa každoročné monitorovanie stavu dieťaťa.

Nové liečebné terapie

V súčasnosti sa skúma účinnosť iných terapií u ľudí aj na zvieracích modeloch.

Štúdie s ľuďmi

- Nevírusový vektor

Účinnosť genetického transplantátu sa skúma v mozgoch detí s Canavanovým ochorením pomocou nevírusového vektora.

Prvé výsledky ukazujú, že tento typ transplantácie je dobre tolerovaný deťmi a spôsobuje niektoré biochemické, rádiologické a metabolické zmeny, ale nie je vhodný na vyliečenie choroby, takže testy sa stále vykonávajú (Leone a kol. 2000, Janson et al. do roku 2002).

- Vektor VAAV2

McPhee a kol. (2006) uskutočňujú štúdiu, v ktorej je zdravý gén ASPA transplantovaný na niekoľkých miestach tela dieťaťa s použitím AAV2 ako vektora. V jednom z testov, na ktorých sa zúčastnilo 10 dobrovoľníckych detí. V 3 z nich transplantácia pracovala a neutralizovala jej protilátky, ale žiadne z detí sa nezlepšilo.

- Citrát lítny

Citrát lítny môže znížiť úroveň koncentrácie NAA v mozgu, tak Assadi et al. (2010) sa rozhodli uskutočniť experiment, v ktorom podávali citrát lítia 6 ľuďom s Canavanovou chorobou počas 60 dní.

Zistilo sa, že hladiny koncentrácie NAA v bazálnych gangliách av bielej hmote frontálneho laloku, hoci sa nezistili žiadne klinické zlepšenia..

- Triacetát glycerolu

Nedostatok enzýmov aspartoacylázy spôsobuje nízke hladiny acetátu v mozgu, takže Mahavarao a jeho tím (2009) sa rozhodli podať glycerol-triacetát dvom pacientom s Canavalovou chorobou, aby zvýšili hladiny acetátu a zistili, či sa zvýši ich hladina. tiež hladiny aspartoacylázy.

Pacienti pacienti dobre znášali, hoci sa nezistili žiadne klinické zlepšenia. V súčasnosti vykonávajú testy podávaním väčšieho množstva glyceroltriacetátu.

Štúdie so zvieratami

Jedným zo spôsobov, ako vytvoriť zvieracie modely, ktoré predstavujú chorobu, je vytvoriť zvieratá knokaut. Tieto zvieratá, zvyčajne myši, sú geneticky modifikované, aby sa odstránil alebo zmenil gén, ktorý sa zmenil pri ochorení. V tomto prípade je modifikovaným génom gén ASPA.

Zvieracie modely slúžia na lepšie pochopenie choroby, štúdium jej biologickej korelácie a kontrolu účinnosti nových liečebných postupov.

Matalon a kol. (2003) použité myši knokaut na kontrolu účinnosti génovej terapie s AAV2 ako vektorom. Zistili, že došlo k zlepšeniu myelínových puzdier, ale len v niektorých častiach, nie v celom mozgu.

Tím Surendran v spolupráci s Genzyme Corporation (2004) testoval liečbu transplantáciou kmeňových buniek. Zistili, že boli vyrobené nové oligodendrocyty, ale nie dosť na obnovenie všetkých myelínových puzdier.

Iný tím sa pokúsil o terapiu, ktorá spočívala v nahradení enzýmov aspartoaciclázy, ktoré nefungovali dobre, novými, ktoré boli injikované do peritoneu myší. knokaut.

Krátkodobé výsledky ukázali, že enzýmom sa podarilo prejsť hematoencefalickou bariérou (dosiahnuť svoj cieľ) a dokázali významne znížiť hladiny NAA v mozgu. Aj keď sú tieto výsledky sľubné, je potrebné vykonať dlhodobú štúdiu na overenie dlhodobých účinkov (Zano et al., 2011).

diagnóza

Prvé príznaky, ktoré varujú lekárov, že nie je v poriadku, sú fyzici, najmä hypotónia a makrocefália.

Za normálnych okolností, ak sa tieto príznaky pozorujú, zvyčajne sa dieťaťu vykonáva neuroimagingová štúdia, aby sa zistilo, či vykazuje známky leukodystrofie, ako je nižšia hustota bielej hmoty. Je pozoruhodné, že tento test je menej účinný u detí s Canavanovým ochorením nástupom v strednom detstve alebo adolescencii.

Akonáhle sa dokázalo, že dieťa trpí leukodystrofiou, vykonajú sa ďalšie špecifické testy na vylúčenie iných ochorení, medzi ktoré patria:

  • Skontrolujte úrovne NAA s:
    • Analýza moču.
    • Analýza plodovej vody (ak dieťa ešte nie je narodené).
  • Skontrolujte aktivitu enzýmov aspartoaciclázy prostredníctvom:
    • Kultúry kožných buniek na kontrolu hladín fibroblastov (hoci tento test je nespoľahlivý).
    • Hladiny tohto enzýmu v bielych krvinkách a krvných doštičkách.
    • Amniocyty (fetálna bunka), ak sa dieťa ešte nenarodilo.

Posledným krokom na potvrdenie ochorenia by bolo vykonať genetickú štúdiu nasledujúcim spôsobom:

  1. Kontroluje sa, či sú prítomné niektoré patogénne varianty génu ASPA (najznámejšie sú p.Glu285Ala, p.Tyr231Ter a p.Ala305Glu).
  2. Ak je prítomný len jeden z týchto variantov alebo nie je prítomný žiadny, uskutoční sa sekvenčná analýza.
  3. Ak sa v sekvenčnej analýze nachádza len jeden variant alebo žiadny variant, vykoná sa duplikačná a delečná analýza.

referencie

  1. Assadi M, Janson C, Wang DJ, Goldfarb O, Suri N, Bilaniuk L, Leone P. Citrát lítny redukuje nadmerné intra-cerebrálne N-acetyl aspartát pri Canavanovom ochorení. Eur J Paediatr Neurol. 2010; 14: 354-9.
  2. Janson C, McPhee S, Bilaniuk L, Haselgrove J, Testaiuti M, Freese A, Wang DJ, Shera D, Hurh P, Rupin J, Saslow E, Goldfarb O, Goldberg M, Larijani G, Sharrar W, Liouterman L, Camp A Kolodny E, Samulski J, Leone P.
  3. Leone, P., Janson, C., Bilaniuk, L., Wang, Z., Sorgi, F., Huang, L., ... McPhee SW, M.E. (2000). Prenos génu aspartoacylázy do centrálneho nervového systému cicavcov s terapeutickými dôsledkami pre Canavanovu chorobu. Ann Neurol, 48, 27-38.
  4. Madhavarao CN, Arun P, Anikster Y, Mog SR, Staretz-Chacham O, Moffett JR, Grunberg NE, Gahl WA, Namboodiri AM. Glyceryl-triacetát na liečbu kanavanu: štúdia s nízkymi dávkami u dojčiat a vyhodnotenie vyššej dávky pre toxicitu v modeli tremorového potkana. J Inherit Metab Dis. 2009, 32: 640-50.
  5. Matalon R, Surendran S, Rady PL, Quast MJ, Campbell GA, Matalon KM, Tyring SK, Wei J, Peden CS, Ezell EL, Muzyczka N, Mandel RJ. Adeno-asociovaný aspartoacylázový gén sprostredkovaný vírusom sa prenesie do mozgu knockoutovanej myši pre ochorenie canavanu. Mol Ther. 2003; 7: 580-7.
  6. Matalon, R., & Michals-Matalon, K. (2011). Canavanova choroba. V R. Pagon, M. Adam, & H. Ardinger, GeneReviews (Internetová stránka). Seattle: Univerzita vo Washingtone.
  7. McPhee SW, Janson CG, Li C, Samulski RJ, Camp AS, Francis J, Shera D, Lioutermann L, Feely M, Freese A, Leone P. Imunitné reakcie na AAV vo fáze I štúdie pre Canavanovu chorobu. J Gene Med. 2006; 8: 577-88.
  8. Národný inštitút zdravia, NIH. (21. jún 2016). Canavanova choroba. Získané z Genetics Home Reference.
  9. Surendran S, Shihabuddin LS, Clarke J, Taksir TV, Stewart GR, Parsons G, Yang W, Tyring SK, Michals-Matalon K, Matalon R. Myšie neurónové progenitorové bunky sa diferencujú na oligodendrocyty v mozgu knockout myšacieho modelu Canavanovej choroby , Brain Res Dev Brain Res., 2004; 153: 19-27.
  10. Zano S, Malik R, Szucs S, Matalon R, Viola RE. Modifikácia aspartoacylázy pre potenciálne použitie v enzýmovej substitučnej terapii na liečbu Canavanovej choroby. Mol Genet Metab. 2011; 102: 176-80.