Vzorec kyseliny alendronovej, štruktúra, vlastnosti a použitia



kyselina alendrónová je organická zlúčenina, ktorá patrí do klasifikácie bisfosfonátov, konkrétne do druhej generácie; To sú tie, ktoré obsahujú atómy dusíka. Táto zlúčenina, rovnako ako zvyšok bisfosfonátov, má vysokú štruktúrnu analógiu s anorganickým pyrofosfátom (PPi)..

Anorganický pyrofosfát je produktom mnohých syntetických reakcií v tele. Skladuje sa v mnohých tkanivách tela a zistilo sa, že jeho začlenenie do kostí reguluje jeho kalcifikáciu a mineralizáciu. Kyselina alendrónová, ako napríklad PPi a bisfosfonáty, vykazuje vysokú afinitu k kryštálom hydroxyapatitu v kostiach.. 

Z tohto dôvodu je zamýšľané ako liečivo na liečenie chorôb z nich, medzi nimi osteoporózy. Na farmaceutickom trhu sa dosahuje s obchodným názvom Fosamax v jeho iónovej forme (trihydrát alendronátu sodného), samostatne alebo v kombinácii s vitamínom D.

Prevažujúce farmaceutické formy sú tablety a poťahované tablety. Je syntetizovaný zahrievaním GABA (kyselina 4-aminomaslová) s kyselinou ortofosforečnou (H3PO3) pod inertnou dusíkovou atmosférou. Potom sa pridá chlorid fosforitý (PCI)3).

Po krokoch agregácie vody, odfarbenia roztoku aktívnym uhlím a zriedení v metanole sa získa pevná kyselina alendrónová. Nakoniec sa kyselina neutralizuje NaOH, čím sa získa alendronát sodný.

index

  • 1 Vzorec
  • 2 Štruktúra
    • 2.1 Molekulárna dynamika
  • 3 Vlastnosti
  • 4 Použitie
  • 5 Mechanizmus pôsobenia
  • 6 Deriváty kyseliny alendrónovej
  • 7 Referencie

vzorec

Kondenzovaný molekulový vzorec kyseliny alendrónovej je C4H13NO7P2. Jedinou informáciou, ktorá sa z neho dá extrahovať, je však molekulová hmotnosť zlúčeniny a počet nenasýtených látok.

Povinná molekulová štruktúra je nevyhnutná na rozpoznanie jej fyzikálnych a chemických vlastností.

štruktúra

Molekulárna štruktúra alendronátu je znázornená na hornom obrázku. Červené guľôčky zodpovedajú atómom kyslíka, horčiciam na atómoch fosforu, šedým guľôčkam na atómoch uhlíka, bielym guľôčkam na atómoch vodíka a modrej guľôčke na dusíku..

Štruktúra sa môže asimilovať na cik-cak s písmenom T, pričom jeho strecha je kľúčom k tomu, prečo sa zlúčenina považuje za bisfosfonát. PPi (O3P─O─PO3) je analogický s molekulovým stropom T (O3P─C (OH)─PO3), s jediným rozdielom, že centrálny atóm spájajúci fosfátové skupiny pre bisfosfonáty je bisfosfónový uhlík.

Tento uhlík je naviazaný na hydroxylovú skupinu (-OH). Z tohto uhlíka vzniká alkylový reťazec troch metylénových jednotiek (-CH2─), ktorá končí aminoskupinou (─NH2).

Za tento bisfosfonát patriaci do druhej generácie alebo tretej generácie je zodpovedná aminoskupina alebo ktorýkoľvek substituent, ktorý má atóm dusíka..

V alendronáte všetky kyslé vodíky (H+) boli poskytnuté životnému prostrediu. Každá fosfátová skupina uvoľňuje dve H+, a keďže existujú dve skupiny, sú celkovo štyri H+ tie, ktoré môžu kyselinu uvoľniť; Z tohto dôvodu má štyri kyslé konštanty (pka)1, pka2, pka3 a pka4).

Molekulárna dynamika

Alkylový reťazec je schopný otáčať svoje jednoduché väzby, čo dáva molekule flexibilitu a dynamiku. Aminoskupina môže robiť to isté v menšej miere. Fosfátové skupiny však môžu len otáčať väzbu P─C (ako dve rotujúce pyramídy).

Na druhej strane, tieto "rotujúce pyramídy" sú akceptory vodíkových mostíkov a keď interagujú s iným druhom alebo molekulárnym povrchom, ktorý poskytuje tieto vodíky, spomaľujú a spôsobujú húževnatosť kyseliny alendrónovej. Elektrostatické interakcie (vznikli napríklad Ca iónmi2+) majú tiež tento účinok.

Medzitým sa zvyšok T naďalej pohybuje. Aminoskupina, stále voľná, interaguje s prostredím, ktoré ju obklopuje.

vlastnosti

Kyselina alendrónová je biela pevná látka, ktorá sa topí pri 234 ° C a potom sa rozkladá pri 235 ° C.

Je veľmi slabo rozpustný vo vode (1 mg / l) a má molekulovú hmotnosť približne 149 g / mol. Táto rozpustnosť sa zvyšuje, ak je vo svojej iónovej forme, alendronáte.

Je to zlúčenina s vysokým hydrofilným charakterom, takže je nerozpustná v organických rozpúšťadlách.

aplikácie

Má aplikácie vo farmaceutickom priemysle. Na trhu sa získava s názvami Binosto (70 mg, šumivé tablety) a Fosamax (10 mg tablety a 70 mg tablety podávané raz týždenne)..

Ako nehormonálny liek pomáha v boji proti osteoporóze u menopauzálnych žien. U mužov pôsobí na Pagetovu chorobu, hypokalcémiu, rakovinu prsníka, rakovinu prostaty a ďalšie ochorenia súvisiace s kosťami. To znižuje riziko možných zlomenín, najmä bokov, zápästí a chrbtice.

Jeho vysoká selektivita voči kostiam umožňuje znížiť spotrebu jeho dávok. Preto pacienti sotva potrebujú konzumovať tabletu každý týždeň.

Mechanizmus účinku

Kyselina alendrónová je ukotvená na povrchu kryštálov hydroxyapatitu, ktoré tvoria kosti. Skupina ─OH bifosfónového uhlíka uprednostňuje interakcie medzi kyselinou a vápnikom. K tomu dochádza prednostne v podmienkach prestavby kostí.

Keďže kosti nie sú inertné a statické štruktúry, ale dynamické, toto ukotvenie pôsobí na bunky osteoklastov. Tieto bunky vykonávajú resorpciu kostí, zatiaľ čo osteoblasty sú zodpovedné za jej tvorbu.

Akonáhle je kyselina ukotvená na hydroxyapatite, horná časť jej štruktúry je špecificky skupina -NH2- inhibuje aktivitu enzýmu farnesylpyrofosfátsyntetázy.

Tento enzým reguluje syntetickú cestu kyseliny mevalonovej a následne priamo ovplyvňuje biosyntézu cholesterolu, iných sterolov a izoprenoidných lipidov..

Keď sa zmení biosyntéza lipidov, inhibuje sa tiež prenylácia proteínov, takže bez produkcie lipidových proteínov nevyhnutných na obnovenie funkcií osteoklastov končia smrť (apoptóza osteoklastov)..

V dôsledku vyššie uvedeného klesá osteoklastická aktivita a osteoblasty môžu pôsobiť v konštrukcii kosti, posilňovať ju a zvyšovať jej hustotu..

Deriváty kyseliny alendrónovej

Na získanie derivátu je nevyhnutné modifikovať molekulovú štruktúru zlúčeniny pomocou radu chemických reakcií. V prípade kyseliny alendrónovej sú jedinou možnou modifikáciou skupiny -NH2 a -OH (bifosfónového uhlíka).

Aké zmeny? Všetko závisí od podmienok syntézy, dostupnosti reagencií, škálovania, výťažkov a mnohých ďalších premenných.

Napríklad jeden z vodíkov môže byť nahradený skupinou R─C = O, vytvára nové štrukturálne, chemické a fyzikálne vlastnosti derivátov.

Cieľom takýchto derivátov však nie je nič iné ako získanie zlúčeniny s lepšou farmaceutickou aktivitou, ktorá okrem toho vykazuje menšie následky alebo nežiaduce vedľajšie účinky pre tých, ktorí užívajú liek.

referencie

  1. Drake, M.T., Clarke, B.L., & Khosla, S. (2008). Bisfosfonáty: Mechanizmus účinku a úloha v klinickej praxi. Klinika Mayo Clinic. Mayo Clinic, 83(9), 1032-1045.
  2. Turhanen, P. A., & Vepsäläinen, J. J. (2006). Syntéza nových derivátov kyseliny (1-alkanoyloxy-4-alkanoylaminobutylidén) -1,1-bisfosfónovej. Beilstein Journal of Organic Chemistry, 2, 2. doi.org
  3. DrugBank. (13. jún 2005). DrugBank. Získané 31. marca 2018, z: drugbank.ca.
  4. Marshall, H. (31. máj 2017). Kyselina alendrónová. Získané 31. marca 2018, z: NetDoctor.com
  5. PubChem. (2018). Alendronová kyselina. Získané 31. marca 2018, z: pubchem.ncbi.nlm.nih.gov.
  6. Wikipedia. (28. marec 2018). Kyselina alendrónová. Získané 31. marca 2018, z: en.wikipedia.org.