Symptómy, príčiny a liečba Tay-Sachsovej choroby

Tay-Sachsova choroba Je to patológia genetickej dedičnosti, ktorá ovplyvňuje centrálny nervový systém. Tiež známy ako GM2 gangliosidóza, je spôsobený nedostatkom esenciálneho enzýmu nazývaného beta-hexozaminidáza A.

Tento enzým je zodpovedný za rozklad a elimináciu toxického odpadu produkovaného mozgovou aktivitou. V neprítomnosti enzýmu sa zvyšky akumulujú vo forme gangliosidov a spôsobujú zhoršenie centrálneho nervového systému..

Škoda spôsobená Tay-Sachsovou chorobou na neurónoch je ireverzibilná a postihuje hlavne mozog a miechu. Zhoršenie neurónov vedie k progresívnym neurologickým poruchám.

Symptómy sú zvyčajne charakterizované trasom ruky, poruchami reči, svalovou slabosťou a stratou rovnováhy.

Okrem toho sú ďalšími typickými znakmi hluchota, strata zrakových schopností, epileptické záchvaty, spomalenie rastu, podráždenosť, apatia a mentálna retardácia..

V súčasnosti neexistuje liečba na liečenie ochorenia. Ľudia, ktorí trpia, zvyčajne zomierajú medzi 4 a 5 rokmi po diagnostike. Vyliečenie Tay-Sachs je jednou z hlavných výziev súčasného vedeckého výskumu.

Charakteristiky Tay-Sachsovej choroby

Tay-Sachsova choroba je zahrnutá v Glangliosidóze GM2. Ide o skupinu lyzozomálnych ochorení, pri ktorých dochádza k akumulácii GM2 gagliosidov, ktoré nie sú metabolizované.

Dôvody, prečo nie sú metabolizované, môžu byť spôsobené nedostatkom enzýmov nazývaných hexozaminidáza A a hexosaminidáza B. Alebo kvôli nedostatku aktivačného proteínu GM2.

V súčasnosti boli opísané tri mutácie v troch rôznych génoch, ktoré môžu produkovať GM2 Glangliosidózu: Tay-Sachsovu chorobu, Sandhoffovu chorobu a deficit GM2 aktivátora.

Patologické stavy lisomálneho ložiska patria do skupiny vrodených metabolických ochorení, z ktorých je známych asi 70 ochorení. Všetky tieto zmeny sú charakterizované nedostatkom vitálneho enzýmu.

Nie všetky z nich ovplyvňujú mozog, ale mnoho z nich. Toto je prípad Tay-Sachs, ktorý je definovaný ako GM2 gagliosidóza spôsobená nedostatkom hexosaminidázy A.

Nedostatok tohto enzýmu je produkovaný mutáciami v alfa podjednotke uvedeného enzýmu. Z tohto dôvodu je Tay-Sachs považovaný za genetickú patológiu.

príznaky

Tay-Sachsova choroba predstavuje rad spoločných príznakov, ktoré sa prejavujú vo všetkých prípadoch. Symptomatológia sa však môže u každého pacienta prejavovať rôznymi spôsobmi.

Variabilita prijatej klinickej formy závisí hlavne od mutácie dedenej z patológie. Podobne, progresia ochorenia priamo súvisí s množstvom hexosaminidázy, ktoré má postihnutá osoba Tay-Sachsovej choroby..

Čím nižšie je množstvo hexosaminidázy, tým väčšia je akumulácia gangliosidózy, a tým závažnejšie poškodenie mozgu a prítomné symptómy. V reakcii na tieto kritériá boli postulované tri klinické formy Tay-Sachs.

Dieťa Tay-Sachs

Tento variant ochorenia, známy tiež ako Tay-Sachs predčasného alebo akútneho dieťaťa, je klasickou formou patológie. Rovnako je to aj najagresívnejšie a najúplnejšie.

Deti postihnuté Tay-Sachsom zvyčajne nemajú hexosaminidázu, takže zničenie mozgu začína vo veľmi skorých štádiách. Najbežnejšie je, že začína už počas tehotenstva.

Pri narodení dieťa predstavuje zdravý stav bez akéhokoľvek typu symptomatológie. Avšak medzi tromi a šiestimi mesiacmi života sa začínajú objavovať prvé prejavy.

V tom čase to znamená, že normálny vývoj spomaľuje a objavujú sa problémy s videním. Zníži sa najmä kontakt s očami a zrakové zameranie.

Ďalším z hlavných príznakov počas týchto štádií je zvýšený pocit sluchu, ktorý spôsobuje prehnanú reakciu na určité sluchové podnety (hyperacusis)..

Podobne, ďalším patognomonickým symptómom ochorenia je červená farba v makule, oblasť blízko optického nervu. Tento prejav je zvyčajne jedným z hlavných príznakov, ktoré umožňujú diagnostiku, pretože sa dá zistiť pomocou jednoduchého oftalmologického vyšetrenia..

Postupom času sa postupne stráca strata psychomotorických schopností. Taktiež dochádza k zníženiu svalového tonusu (hypotónia), ktorý končí generalizovanou slabosťou.

Potom sa dieťa stane neschopným valiť, plaziť sa, sedieť a chytiť predmety. Rovnako ako sa objavuje neschopnosť prehĺtať a komplikácie dýchania, spasticity a stuhnutosti končatín.

Vo všeobecnosti má dieťa vo veku 2 rokov už spastickú tetraplegiu, epileptické záchvaty a recidivujúce záchvaty. Mobilita svalov, vízia a väčšina mentálnych schopností sú úplne stratené.

Vo väčšine prípadov dochádza k výraznému zvýšeniu kraniálnej veľkosti a masívnemu poškodeniu nervového systému. Úmrtnosť tejto klinickej formy Tay-Sachsovej choroby sa zvyčajne vyskytuje medzi 2 a 4 rokmi života.

Juvenilná Tay-Sachsová

Na rozdiel od dojčiat Tay-Sachs, postihnuté subjekty juvenilnej Tay-Sachs sa nenarodili s úplnou absenciou hexosaminidázy. V tomto prípade majú deti zvyčajne nízku produkciu tohto enzýmu, ktorý sa rozpadá počas prvých rokov života.

Týmto spôsobom je symptomatológia zvyčajne o niečo neskôr a zvyčajne nepredstavuje prejavy až do približne 2 - 5 rokov života. Existujú však určité kontroverzie pri určovaní veku nástupu tejto klinickej formy Tay-Sachs.

Niektorí autori predpokladajú, že začína medzi prvým a desiatym rokom života, zatiaľ čo ďalší sa hodí medzi 2 a 18 rokmi. Napriek tomu, že vývoj symptómov je zvyčajne oneskorený, vo veľmi malom počte prípadov sa objavujú po dospievaní.

Prezentovaná symptomatológia je veľmi podobná tej, ktorú sme komentovali o detskom Tay-Sachsovi. Vývoj však môže byť pomalší, najmä v prípadoch, keď sa prejavy objavia po 5 rokoch života.

Prežitie tejto klinickej formy je tiež variabilnejšie. Väčšina postihnutých ľudí zvyčajne zomiera medzi 2 a 4 rokmi po diagnostikovaní ochorenia. V niektorých prípadoch však možno prekonať prvú a dokonca aj druhú dekádu života.

Tay-Sachas neskoro

Tay-Sachsova choroba môže debutovať aj v dospelosti. V týchto prípadoch môže byť prezentovaná symptomatológia a vek nástupu veľmi variabilný.

Všeobecne platí, že prvé príznaky sa objavujú počas dospievania, čo predstavuje dysartriu, ataxiu, tras a hypotóniu. Kŕče a svalové kŕče sú tiež častými príznakmi v skorých štádiách.

V každom prípade sa môžu objaviť rôzne symptómy, ale slabosť v proximálnych svaloch sa objavuje vo všetkých z nich. Typickými prejavmi sú zvyčajne problémy sedenia, vystupovania z postele alebo straty rovnováhy.

Depresívne epizódy, psychotické prepuknutia a iné psychologické zmeny sa objavujú až u 30% prípadov neskorej Tay-Sachsovej choroby. Vek smrti tejto klinickej formy ochorenia môže byť veľmi variabilný, ale zriedka presahuje štvrtú dekádu života.

diagnóza

Aby sa diagnostikovala Tay-Sachsova choroba, musia sa analyzovať hladiny hexosaminidázy. Týmto spôsobom nie je hodnotenie manifestovanej symptomatológie pre jej diagnózu dostatočné a vyžaduje sa biochemická analýza.

U dojčiat Tay-Sachs, deti vykazujú neprítomnosť hexosaminidázy av juvenilných a neskorých Tay-Sachsoch sú v krvi prítomné veľmi nízke hladiny tohto enzýmu..

V tomto zmysle je veľmi užitočným nástrojom na diagnostiku patológie vykonanie genetickej analýzy na potvrdenie ochorenia a identifikáciu mutácií v géne HEX-A, ktoré spôsobujú nedostatok hexosaminidázy..

Nakoniec, nosiči patológie, progenitori, môžu vykonať analýzu na meranie ich hladiny hexosaminidázy v krvi. Tento posledný test sa zvyčajne odporúča rozšíriť na rodinnú skupinu a nájsť ďalšie možné nosiče Tay-Sachs.

príčiny

Príčinou tejto patológie je mutácia génu, génu HEX-A. Tento gén sa nachádza na dlhom ramene chromozómu 15 a mutácia v ňom spôsobuje Tay-Sachsovu chorobu.

Gén HEX-A obsahuje inštrukcie na vytvorenie veľmi dôležitej časti enzýmu beta-hexozaminidázy A. Keď je gén HEX-A mutovaný, tento enzým nie je generovaný.

Hexosaminidáza A sa nachádza v lismooch, štruktúrach, ktoré sa nachádzajú vo vnútri buniek. Hlavnou funkciou enzýmu je rozklad toxických látok neurónov.

Konkrétne beta-hexozaminidáza A je zodpovedná za rozklad mastnej látky nazývanej gangliosidosid GM2. Keď telo nie je schopné produkovať tento enzým (v dôsledku genetickej mutácie), dochádza k akumulácii toxínov v mozgových neurónoch. Táto skutočnosť vyvoláva progresívnu deštrukciu neurónov a výskyt príznakov Tay-Sachsovej choroby.

Prenos tejto patológie sa uskutočňuje podľa vzoru autozomálne recesívnej dedičnosti. Preto, aby sa vyvinula patológia, je nevyhnutné, aby obaja rodičia boli nositeľmi kópie génovej mutácie. Ak je iba jeden, dieťa nebude vyvíjať Tay-Sachs.

Nosiče ochorenia môžu mať mierne nižšiu produkciu hexosaminidázy ako obvykle, ale žiadne príznaky. Podobne, ak sú obaja rodičia dopravcami, dieťa môže mať 3 možnosti:

1. Ak ani jeden z rodičov neodovzdá genetickú mutáciu, dieťa sa narodí zdravé a je nepravdepodobné, že sa u neho vyvinie Tay-Sachs.

2. Ak len jeden z rodičov prenáša genetickú mutáciu na dieťa, dieťa nevyvinie ochorenie, ale bude nositeľom. Rovnako ako vaši rodičia.

3. Ak obaja rodičia odovzdajú mutovaný gén dieťaťu, dieťa bude postihnuté Tay-Sachsom. V závislosti od mutácií, ktoré ste dedili, môžete predložiť niektoré z klinických variantov. Ale skôr alebo neskôr sa vyvinie Tay-Sachs.

převládání

Pôvod Tay-Sachs sa nachádza v populácii židovského pôvodu Ashkenzi. Jeho pôvod odpovedá na mutáciu Hex-A génu je vysoko prevláda v tejto etnickej skupine.

Tak, prevaha Tay-Sachs je tiež oveľa vyššia medzi potomkami židovského pôvodu Ashkenzi. To znamená, že táto patológia prevláda najmä v strednej Európe a vo východnej Európe.

Konkrétne sa odhaduje, že prevalencia Tay-Sachs medzi touto populáciou by bola 27%..

Čo sa týka zvyšku etnických skupín, Tay-Sachs môže byť tiež rozvinutý, ale jeho prevalencia je výrazne nižšia.

Odhaduje sa, že vo všeobecnej populácii by Tay-Sachs postihol 1 z každých 360 000 ľudí a jeden z 250 by bol nositeľom patológie..

liečba

V súčasnosti neexistuje liečba na liečbu tejto patológie alebo chorôb spojených s Tay-Sachs. V skutočnosti, postihnuté deti nemajú žiadnu nádej na život dnes.

Liečba tejto patológie je bezpochyby jednou z hlavných výziev vedy, ktorá čoraz viac iniciuje ďalší výskum zameraný na dosiahnutie liekov, ktoré môžu vyliečiť Tay-Sachsovu chorobu..

V skutočnosti, liek na túto patológiu by bol tiež liekom na viac ako 70 chorôb lyozomálneho ukladania. Parkinsonova choroba, Alzheimerova choroba alebo skleróza multiplex sú najznámejšie a prevládajúce.

V súčasnosti ľudia postihnutí Tay-Sachsom dostávajú len terapie a paliatívnu starostlivosť. Zvyčajne sa vyskytujú pri iných degeneratívnych alebo neuromuskulárnych ochoreniach.

Včasná stimulácia, fyzioterapia, pracovná terapia, logopedická terapia, prehĺtanie, respiračná fyzioterapia, hydroterapia alebo hudobná stimulácia sú najpoužívanejšou liečbou..

Tieto intervencie však iba zlepšujú pohodu osoby postihnutej Tay-Sachsom a spomaľujú nástup symptómov, ale neumožňujú vyliečenie choroby..

Na druhej strane, lieky ako baklofén a levetiracetam, kyselina valproová alebo benzodiazepíny sa používajú na boj proti symptómom ochorenia, ako sú svalová stuhnutosť, spasticita a záchvaty.. 

referencie

1. Cachon-Gonzalez MB, Wang SZ, Lynch A, Ziegler R, Cheng SH, Cox TM. Účinná génová terapia v autentickom modeli ochorení súvisiacich s Tay-Sachs. Proc Natl Acad Sci USA 2006; 103: 10373-8.

2. Gravel R, Kaback M, Proia R, Sandhoff K, Suzuki K, Gm2 Gangliosides. In: Scriver, Beaudet, Valle, Sly (redaktori) Metabolic & Molecular Bases of Inherited Disease 8. McGraw Hill 2001, pp3827-76.

3. López Marín, Laura; González Gutiérrez-Solana. Luis. "Pokroky v liečbe lyzozomálnych ochorení v detstve". AEEECM, Mayo Editions S.A., 2011.

4. Myerowitz R, Lawson D, Mizukami H, Mi Y, Tifft CJ, Proia RL. Molekulárna patofyziológia v Tay-Sachsových a Sandhoffových chorobách, ako sa ukázalo profilovaním génovej expresie. Hum Mol Genet 2002; 11: 1343-50.