Zdieľam:
Mechanizmus účinku a klasifikácia chinolónov
chinolóny Sú skupina syntetických farmakologických činidiel s bakteriostatickým a baktericídnym účinkom široko používaným pri liečbe infekcií, a to tak v humánnej, ako aj vo veterinárnej medicíne. Je to liek úplne syntetizovaný v laboratóriu.
To ju odlišuje od klasických antibiotík, ako je penicilín, kde živá bytosť produkuje celú molekulu (penicilín) alebo jej dobrú časť (polosyntetické penicilíny) (v prípade penicilínu, huby). Chinolóny sa používajú od 60. rokov 20. storočia a vyvíjajú sa v priebehu desaťročí.
V rámci tohto vývoja sa zaviedli zmeny v jeho molekulárnej štruktúre, čím sa zvýšila jeho účinnosť, zvýšila sa jej sila a rozšírilo sa spektrum jej činnosti..
Chinolóny boli rozdelené do niekoľkých "generácií", z ktorých každá bola odlíšená od predchádzajúcej jemnými zmenami v jej štruktúre, ale s veľkým dopadom na jej klinické aplikácie..
index
- 1 Mechanizmus pôsobenia
- 1.1 Inhibícia topoizomerázy II
- 1.2 Inhibícia topoizomerázy IV
- 2 Klasifikácia chinolónov
- 2.1 Chinolóny prvej generácie
- 2.2 Chinolóny druhej generácie
- 2.3 Chinolóny tretej generácie
- 2.4 Chinolóny štvrtej generácie
- 3 Odkazy
Mechanizmus účinku
Chinolóny pôsobia baktericídne pôsobením na duplikáciu DNA v bakteriálnych bunkách.
Aby boli baktérie životaschopné, je potrebná konštantná duplikácia DNA, aby sa umožnila replikácia baktérií. Podobne je nevyhnutné, aby sa vlákna DNA oddelili takmer konštantne, aby sa umožnila transkripcia RNA a tým aj syntéza rôznych zlúčenín nevyhnutných pre životnosť baktérie..
Na rozdiel od eukaryotických buniek vyšších organizmov, kde sa DNA vyvíja menej často, v bakteriálnych bunkách ide o proces, ktorý sa neustále vyskytuje; tým, že interferuje s mechanizmami, ktoré regulujú proces, je možné eliminovať životaschopnosť buniek.
Aby sa to dosiahlo, chinolóny interagujú s dvoma základnými enzýmami pri replikácii DNA: topoizomeráza II a topoizomeráza IV.
Inhibícia topoizomerázy II
Počas procesu replikácie DNA je jeho štruktúra dvojitej špirály rozvinutá segmentmi. To vytvára, že za oblasťou, kde je molekula oddelená, sa tvoria "supercoils".
Normálnym účinkom topoizomerázy II je "strihanie" oboch reťazcov DNA v mieste, kde sa vytvára pozitívny supercoiling, zavádzanie segmentov DNA s negatívnym supercoilingom, aby sa uvoľnilo napätie na molekulárnom reťazci a aby sa zachovala jeho topológia normálne.
V mieste, kde sú zavedené vlákna s negatívnymi otáčkami, pôsobí ligáza, ktorá je schopná spojiť oba konce rezaného reťazca pomocou mechanizmu závislého na ATP..
Práve v tejto časti procesu uplatňujú chinolóny svoj mechanizmus účinku. Chinolón je vložený medzi DNA a ligázovú doménu topoizomerázy II, pričom vytvára molekulárne väzby s oboma štruktúrami, ktoré doslova "blokujú" enzým, ktorý mu bráni v opätovnom pripojení k DNA..
Fragmentácia DNA reťazca
Týmto spôsobom sa reťazec DNA - ktorý musí byť nepretržitý, aby bunka bola životaschopná - začína fragmentovať, čo znemožňuje replikáciu buniek, transkripciu DNA a syntézu zlúčenín bunkou, čo nakoniec vedie k lýze (zničeniu).
Väzba na topoizomerázu II je hlavným mechanizmom účinku chinolónov proti gram-negatívnym baktériám.
Zavedenie chemických modifikácií v posledných generáciách tohto lieku však umožnilo vývoj molekúl s aktivitou proti grampozitívnym baktériám, hoci v týchto prípadoch je mechanizmus účinku založený na inhibícii topoizomerázy IV..
Inhibícia topoizomerázy IV
Podobne ako topoizomeráza II je topoizomeráza IV schopná oddeliť a rozštiepiť dvojzávitnicu DNA, ale v tomto prípade nie sú žiadne segmenty zavedené so záporným zvlnením..
Topoizomeráza IV je životne dôležitá v negatívnych baktériách pre bunkovú duplikáciu, pretože DNA "dcérskej baktérie" zostáva pripojená k DNA "materskej baktérie", ktorá je funkciou topoizomerázy IV na oddelenie oboch reťazcov v presnom bode, aby sa umožnila že obe bunky (progenitor a dcéra) majú dve presne rovnaké kópie DNA.
Na druhej strane topoizomeráza IV tiež pomáha eliminovať super rolky produkované separáciou vlákien DNA, aj keď bez zavedenia vlákien s negatívnymi otáčkami..
Interferenciou s pôsobením tohto enzýmu chinolóny nielenže inhibujú duplikáciu baktérií, ale tiež vedú k smrti baktérie, v ktorej sa akumuluje dlhé vlákno nefunkčnej DNA, čo znemožňuje jej splnenie jej životne dôležitých procesov..
To je obzvlášť užitočné proti grampozitívnym baktériám; preto bola vykonaná intenzívna práca na vyvinutí molekuly schopnej interferovať s účinkom tohto enzýmu, čo bolo dosiahnuté v tretej a štvrtej generácii chinolónov.
Klasifikácia chinolónov
Chinolóny sú rozdelené do dvoch veľkých skupín: nefluórované chinolóny a fluorochinolóny.
Prvá skupina je tiež známa ako chinolóny prvej generácie a má chemickú štruktúru súvisiacu s kyselinou nalidixovou, čo je typová molekula triedy. Zo všetkých chinolónov sú to tie, ktoré majú najviac obmedzené spektrum účinku. V súčasnej dobe sú zriedka predpísané.
V druhej skupine sú všetky chinolóny, ktoré majú atóm fluóru v polohe 6 alebo 7 chinolínového kruhu. Podľa ich vývoja sú klasifikované ako druhá, tretia a štvrtá generácia chinolónov.
Chinolóny druhej generácie majú širšie spektrum ako chinolóny prvej generácie, ale stále sú obmedzené na gramnegatívne baktérie.
Tretia a štvrtá generácia chinolónov bola navrhnutá tak, aby mala účinok aj na grampozitívne zárodky, pre ktoré majú širšie spektrum ako ich predchodcovia..
Nižšie je uvedený zoznam chinolónov, ktoré patria do každej zo skupín. Na prvom mieste zoznamu je typ antibiotika každej triedy, to znamená, najlepšie známy, používaný a predpísaný. Vo zvyšných polohách sú menované menej známe molekuly skupiny.
Chinolóny prvej generácie
- Kyselina nalidixová.
- Kyselina oxolínová.
- Kyselina pipemidová.
- cinoxacin.
Chinolóny prvej generácie sa v súčasnosti používajú len ako močové antiseptiká, pretože ich sérové koncentrácie nedosahujú baktericídne hladiny; preto zohrávajú dôležitú úlohu pri prevencii infekcií močových ciest, najmä ak majú vykonávať inštrumentačné postupy na tom istom mieste.
Druhá generácia chinolónov
- Ciprofloxacín (možno najrozšírenejší chinolón, najmä pri liečbe infekcií močových ciest).
- ofloxacín.
Ciprofloxacín a oflaxín sú dvaja hlavní predstavitelia chinolónov druhej generácie s baktericídnym účinkom, a to tak v močovom trakte, ako aj v systémovom nastavení..
Lomefloxacín, norfloxacín, pefloxacín a rufloxacín sú tiež súčasťou tejto skupiny, hoci sa používajú menej často, pretože ich účinok je obmedzený hlavne na močové cesty..
Okrem aktivity proti gramnegatívnym baktériám majú chinolóny druhej generácie účinok aj proti niektorým Enterobacteriaceae, Staphylococci a do určitej miery proti Pseudomonas aeruginosa..
Chinolóny tretej generácie
- Levofloxacín (o ktorom je známe, že patrí medzi prvé chinolóny s účinkom proti streptokokom a formálne indikovaný pri respiračných infekciách).
- balofloxacin.
- temafloxacinu.
- Paxufloxacina.
V tejto skupine antibiotík bola podávaná aktivita proti grampozitívnemu, čo malo za následok zníženie aktivity oproti gram-negatívnym.
Štvrtá generácia chinolónov
Antibiotickým typom tejto skupiny je moxifloxacín, ktorý bol navrhnutý s cieľom kombinovať v jednom lieku klasickú aktivitu proti gram-negatívnym fluorochinolónom prvej a druhej generácie s aktivitou proti gram-pozitívnym účinkom tretej generácie..
Gatifloxacín, klinafloxacín a prulifloxacín boli vyvinuté spolu s moxifloxacínom; všetky tieto sú širokospektrálne antibiotiká so systémovou aktivitou proti gram-negatívnym, gram-pozitívnym (streptokokom, stafylokokom), atypickým baktériám (chlamydiám, mykoplazmám) a dokonca p. aeruginosa.
referencie
- Hooper, D.C. (1995). Spôsob účinku chinolónu. Drugs, 49 (2), 10-15.
- Gootz, T. D., & Brighty, K.E. (1996). Fluorochinolónové antibakteriálne látky: SAR, mechanizmus účinku, rezistencia a klinické aspekty. Prehľady medicínskeho výskumu, 16 (5), 433-486.
- Yoshida, H., Nakamura, M., Bogaki, M., Ito, H., Kojima, T., Hattori, H., & Nakamura, S. (1993). Mechanizmus účinku chinolónov proti DNA gyráze Escherichia coli. Antimikrobiálne činidlá a chemoterapia, 37 (4), 839-845.
- King, D. E., Malone, R., & Lilley, S. H. (2000). Nová klasifikácia a aktualizácia chinolónových antibiotík. Americký rodinný lekár, 61 (9), 2741-2748.
- Bryskier, A., & Chantot, J. F. (1995). Klasifikácia a vzťahy medzi štruktúrou a aktivitou fluorochinolónov. Drugs, 49 (2), 16-28.
- Andriole, V. T. (2005). Chinolóny: minulosť, súčasnosť a budúcnosť. Klinické infekčné ochorenia, 41 (Supplement_2), S113-S119.
- Fung-Tomc, J.C., Minassian, B., Kolek, B., Huczko, E., Aleksunes, L., Stickle, T., ... & Bonner, D. P. (2000). Antibakteriálne spektrum nového des-fluór (6) chinolónu, BMS-284756. Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 44 (12), 3351-3356.