Syntéza, štruktúra, funkcie a ochorenia sfingozínu



sfingozín je komplexný aminoalkohol, ktorý je veľmi dôležitý, pretože je všeobecne prekurzorovou zložkou sfingolipidov. Najvýznamnejšími komplexnými fosfolipidmi alebo sfingolipidmi sú sfingomyelín a glykosfingolipidy. Tieto plnia špecifické funkcie pri zachovaní štruktúry membrán nervových buniek, čo im umožňuje plniť ich funkcie.

Všetky sfingolipidy majú spoločné to, že sú tvorené rovnakou základnou látkou, ceramidom, ktorý je tvorený sfingozínom a acetyl-CoA, preto sa tiež nazýva N-acilfingozín..

V komplexných fosfolipidoch je sfingomyelín jedným z najdôležitejších a hojných v mozgu a nervovom tkanive. Nachádza sa hlavne ako zložka myelínového puzdra, ktoré pokrýva nervy.

Zatiaľ čo glykosfingolipidy sú sfingolipidy, ktoré obsahujú glukózu. Medzi najvýznamnejšie patria cerebrosidy (galaktocerebrozid a glukocerebrosid) a gangliosidy. Tieto posledné zasahujú do prenosu nervových impulzov, pretože zodpovedajú nervovým zakončeniam.

Existujú aj iné, ako sú globidy a sulfatidy, ktoré sú súčasťou plazmatických membrán celého organizmu a sú dôležité ako membránové receptory.

index

  • 1 Zhrnutie
  • 2 Štruktúra
  • 3 Funkcie
    • 3.1 Sfingozín
    • 3.2 Derivát sfingozínu (sfingozín-1-fosfát)
  • 4 Choroby spôsobené nedostatkom sfingozínu
    • 4.1 Farberova lipogranulomatóza alebo Farberova choroba
  • 5 Referencie

syntéza

Aminoalkoholový sfingozín sa syntetizuje v endoplazmatickom retikule. Proces syntézy prebieha nasledovne:

Aminokyselina serín, raz aktivovaná väzbou s pyridoxal fosfátom v prítomnosti mangánových iónov, sa viaže na palmitoyl-CoA za vzniku 3-ketoesfinganínu. Táto reakcia uvoľňuje CO2.

Sfingozín sa tvorí po dvoch redukčných stupňoch. Enzým 3-ketoesfinganín reduktáza zasahuje do prvej. Táto reakcia používa NADPH ako donor H+, tvorbu dihydrosphingozínu.

V druhej fáze pôsobí enzým sfinganín reduktáza, za účasti flavoproteínu, kde sa získa sfingozín..

Na druhej strane môže byť sfingozín syntetizovaný katabolizmom sfingolipidov. Napríklad, keď je sfingomyelín hydrolyzovaný, vznikajú mastné kyseliny, kyselina fosforečná, cholín a sfingozín..

štruktúra

Chemický názov aminoalkoholového sfingozínu je 2-amino-4-oktadecén-1,3-diol. Chemická štruktúra môže byť opísaná ako uhľovodíkový reťazec pozostávajúci z celkom 18 uhlíkov, s aminoskupinou a alkoholovou skupinou.

funkcie

sfingozín

Za normálnych podmienok sa sfingozín produkovaný katabolizmom sfingolipidov opätovne používa na obnovu a tvorbu nových sfingolipidov..

Sfingozín zasahuje do procesov bunkovej metabolickej regulácie súvisiacich s signálnymi dráhami lipidov, ako extracelulárny mediátor, pôsobiaci na proteínkinázu C, ktorá riadi enzýmy zapojené počas procesu bunkového rastu a smrti..

Pôsobí tiež ako druhý intracelulárny posol. Táto látka je schopná zastaviť bunkový cyklus, indukovať bunku na programovanú bunkovú smrť alebo apoptózu.

Vďaka tejto funkcii vyvolala záujem výskumníkov o rakovinovú terapiu, spolu s faktorom nádorovej nekrózy α.

Zvýšenie degradácie sfingomyelínov spôsobuje akumuláciu sfinganínu a sfingozínu (bázy sfingoidov). Tieto látky vo vysokých koncentráciách inhibujú správne fungovanie bunkových membrán.

Táto akumulácia sfingozínu sa môže vyskytnúť v prípadoch otravy konzumáciou zŕn kontaminovaných fumonizínmi, typom mykotoxínov produkovaných hubami Fusarium počas skladovania..

Fumonizín inhibuje enzým ceramid syntetázu, čo vedie k tvorbe ceramidu (N-acyl sfingozín)..

Súčasne neumožňuje syntézu sfingomyelínu, preto sa sfingozín spolu so sfinganínom príliš koncentrujú a vytvárajú nežiaduce účinky..

Získané zo sfingozínu (sfingozín 1-fosfát)

Z fosforylácie sfingozínu dvoma enzýmami (sfingozínkinázou 1 a sfingozínkinázou 2) vzniká jeho derivát nazývaný sfingozín-1-fosfát..

Sfingozín-1-fosfát má opačný účinok ako jeho prekurzor. Stimuluje rast buniek (mitogénny), ktorý zabraňuje aj apoptotickému pôsobeniu niektorých liekov používaných v liečivách proti rakovine, tj jeho účinok je antiapoptotický.

Táto látka sa nachádza vo vysokých koncentráciách v rôznych malígnych procesoch a nádorových tkanivách. Okrem toho existuje prehnaná expresia receptorov tejto lipidovej látky.

Na druhej strane sfingozín-1-fosfát spolu s ceramidom 1-fosfátom pôsobí pri regulácii imunitných buniek, pričom sa viaže na špecifické receptory prítomné v uvedených bunkách..

Najmä lymfocyty predstavujú tento typ receptorov, ktoré sú priťahované prítomnosťou sfingozín-1-fosfátu. Tak, že lymfocyty opúšťajú lymfatické uzliny, prechádzajú do lymfy a neskôr do obehu.

Potom sa sústreďujú na miesto, kde sa syntetizuje sfingolipid, a tak sa podieľajú na zápalových procesoch.

Akonáhle sa lymfocyty viažu na substanciu prostredníctvom svojho receptora a indukujú bunkovú odpoveď, internalizujú receptory, buď ich recyklujú, alebo ich zničia..

Táto činnosť bola pozorovaná výskumníkmi, ktorí vyvinuli látky podobné sfingozín-1-fosfátu, aby obsadili špecifické receptory, s cieľom stimulovať internalizáciu a deštrukciu receptora bez toho, aby spôsobili bunkovú aktiváciu, a tým znížili imunitnú reakciu..

Tento typ látky je obzvlášť užitočný ako imunosupresívna terapia pri autoimunitných ochoreniach, ako je roztrúsená skleróza.

Choroby spôsobené nedostatkom sfingozínu

Farberova lipogranulomatóza alebo Farberova choroba

Toto je zriedkavé ochorenie s autozomálne recesívne dedičným charakterom, veľmi zriedkavé, s celosvetovým výskytom iba 80 prípadov.

Príčinou ochorenia je mutácia génu ASAH1, ktorá kóduje enzým kyslej lyzozomálnej ceramidázy. Funkciou tohto enzýmu je hydrolýza ceramidu a jeho premena na sfingozín a mastné kyseliny.

Nedostatok enzýmu spôsobuje akumuláciu ceramidu, ktorý sa prejavuje v prvých mesiacoch života (3 - 6 mesiacov). Ochorenie sa nevykazuje rovnakým spôsobom u všetkých postihnutých jedincov, pozorujúc mierne, stredné a závažné prípady.

Mierne prípady majú dlhšiu dĺžku života, dospievanie a dokonca dospelosť, ale ťažká forma je vždy smrteľná na začiatku života..

Medzi najčastejšie klinické prejavy ochorenia patria: silné chrapot v dôsledku postihnutia hrtanu, ktorý môže viesť k afónii v dôsledku zápalu hlasiviek, dermatitídy, deformácie kostry, bolesti, zápalu, paralýzy, neurologického poškodenia alebo mentálnej retardácie..

V závažných prípadoch sa môže prejaviť hydropsom plodu, hepatosplenomegáliou, letargiou a granulomatóznymi infiltráciami do pľúc a orgánov retikuloendotelového systému, ako je slezina a pečeň, s veľmi krátkou dĺžkou života.

V prípadoch s dlhšou dĺžkou života neexistuje žiadna špecifická liečba, liečia sa len symptómy.

referencie

  1. Torres-Sánchez L, López-Carrillo L. Spotreba fumonizínov a poškodenie ľudského zdravia \ t. Verejné zdravie Mexiko. 2010; 52 (5): 461-467. K dispozícii na: scielo.org.
  2. Baumruker T, Bornancin F, Billich A. Úloha sfingozínu a ceramid kináz. Immunol Lett.2005; 96 (2): 175-85.
  3. Ponnusamy S, Meyers-Needham M, Senkal CE a kol. Sfingolipidy a rakovina: ceramid a sfingozín-1-fosfát v regulácii bunkovej smrti a liekovej rezistencie. Future Oncol. 2010; 6 (10): 1603-24.
  4. Bazua-Valenti S; Garcia-Sainz A. Sfingozín-1-fosfát a jeho S1P1 receptor: regulátory imunitnej reakcie. Fac. Med., 2012; 55 (6): 53-57. K dispozícii v Scielo. org
  5. Murray R, Granner D, Mayes P., Rodwell V. (1992). Harperova biochémia. 12 ava vydanie, Editorial The Modern Manual. DF Mexiko.