Charakteristiky, funkcie, skupiny, syntéza a metabolizmus sfingolipidov

sfingolipidy Predstavujú jednu z troch hlavných skupín lipidov prítomných v biologických membránach. Podobne ako glycerofosfolipidy a steroly sú to amfipatické molekuly s hydrofilnou polárnou oblasťou a hydrofóbnou nepolárnou oblasťou..

Prvýkrát ich opísali v roku 1884 Johann L. W. Thudichum, ktorý opísal tri sfingolipidy (sfingomyelín, cerebrosidy a cerebrosulfatid), ktoré patria do troch rôznych známych tried: fosfosfingolipidy, neutrálne glykosfingolipidy a kyslé.

Na rozdiel od glycerofosfolipidov nie sú sfingolipidy postavené na molekule glycerolu 3-fosfátu ako hlavnej kostry, ale sú to zlúčeniny odvodené od sfingozínu, aminoalkoholu s dlhým uhľovodíkovým reťazcom spojeným amidovou väzbou.

Z hľadiska komplexnosti a rôznorodosti je pre cicavce známych najmenej 5 rôznych typov báz pre sfingolipidy. Tieto bázy môžu byť kombinované s viac ako 20 typmi rôznych mastných kyselín, s premenlivou dĺžkou a stupňom nasýtenia, okrem viacnásobných variácií v polárnych skupinách, ktoré môžu byť poskytnuté..

Biologické membrány majú približne 20% sfingolipidov. Tieto majú rôzne a dôležité funkcie v bunkách, od štruktúrnej po signálnu transdukciu a riadenie rôznych bunkových komunikačných procesov.

Distribúcia týchto molekúl sa líši v závislosti od funkcie organely, kde sú, ale normálne je koncentrácia sfingolipidov oveľa vyššia vo vonkajšej monovrstve plazmatickej membrány vzhľadom na vnútornú monovrstvu a ďalšie kompartmenty..

U ľudí existuje najmenej 60 druhov sfingolipidy. Mnohé z nich sú dôležité zložky membrán nervových buniek, zatiaľ čo iné hrajú dôležitú štrukturálnu úlohu alebo sa podieľa na prenose signálov, rozpoznávanie, diferenciácie buniek, patogenézy, programovanú bunkovú smrť, okrem iného.

index

• 1 Štruktúra
• 2 Charakteristiky
• 3 Funkcie
  • 3.1 - Štrukturálne funkcie
  • 3.2 - Signalizačné funkcie
  • 3,3-A receptory v membráne
• 4 Skupiny sfingolipidov
  • 4.1 Sfingomyelíny
  • 4.2 Neutrálne glykolipidy alebo glykosfingolipidy (bez záťaže)
  • 4.3 Gangliosidy alebo kyslé glykosfingolipidy
• 5 Syntéza
  • 5.1 Syntéza kostry ceramidu
  • 5.2 Tvorba špecifických sfingolipidov
• 6 Metabolizmus
  • 6.1 Nariadenie
• 7 Referencie

EStructura

Všetky sfingolipidy sú odvodené od L-serínu, ktorý je kondenzovaný s mastnou kyselinou s dlhým reťazcom za vzniku sfingoidovej bázy, tiež známej ako báza s dlhým reťazcom (LCB)..

Najbežnejšími bázami sú sfinganín a sfingozín, ktoré sa navzájom líšia iba v prítomnosti trans dvojitej väzby medzi uhlíkmi 4 a 5 mastnej kyseliny sfingozínu..

Uhlíky 1, 2 a 3 sfingozínu sú štruktúrne analogické s glycerolovými uhlíkmi glycerofosfolipidov. Keď je mastná kyselina viazaná na uhlík 2 sfingozínu amidovými väzbami, vzniká ceramid, čo je molekula veľmi podobná diacylglycerolu a predstavuje najjednoduchší sfingolipid..

Mastné kyseliny s dlhým reťazcom, ktoré tvoria hydrofóbne oblasti týchto lipidov, môžu byť veľmi rôznorodé. Dĺžky sa pohybujú od 14 do 22 atómov uhlíka, ktoré môžu mať rôzne stupne nasýtenia, zvyčajne medzi atómami uhlíka 4 a 5.

V polohách 4 alebo 6 môžu mať hydroxylové skupiny a dvojité väzby v iných polohách alebo dokonca vetvy ako metylové skupiny.

rysy

Reťazce mastných kyselín viazané amidovými väzbami na ceramidy sú bežne nasýtené a majú tendenciu byť dlhšie ako tie, ktoré sa nachádzajú v glycerofosfolipidoch, čo sa zdá byť rozhodujúce pre biologickú aktivitu týchto kyselín..

Charakteristickým znakom sfingolipidovej kostry je, že môže mať pozitívny čistý náboj pri neutrálnom pH, zriedkavom medzi molekulami lipidov.

Avšak pKa aminoskupiny je nízka, čo sa týka jednoduchého amínu, medzi 7 a 8, takže časť molekuly nie je zaťažená pri fyziologickom pH, čo by mohlo vysvetliť "voľný" pohyb medzi nimi medzi dvojvrstvami..

Tradičná klasifikácia sfingolipidov vyplýva z viacnásobných modifikácií, ktoré môže ceramidová molekula podstúpiť, najmä s ohľadom na substitúcie skupín polárnych hláv..

funkcie

Sfingolipidy sú nevyhnutné u zvierat, rastlín a húb, ako aj u niektorých prokaryotických organizmov a vírusov.

-Štrukturálne funkcie

Sfingolipidy modulujú fyzikálne vlastnosti membrán, vrátane ich tekutosti, hrúbky a zakrivenia. Modulácia týchto vlastností im tiež dáva priamy vplyv na priestorovú organizáciu membránových proteínov.

V lipidových "raftoch"

V biologických membránach môžu byť detegované dynamické domény s menšou tekutosťou tvorenou molekulami cholesterolu a sfingolipidov nazývanými lipidové rafty..

Tieto štruktúry sa vyskytujú prirodzene a úzko súvisia s integrálnymi proteínmi, receptormi bunkového povrchu a signálnymi proteínmi, transportérmi a ďalšími proteínmi s kotvami glykozylfosfatidylinozitolu (GPI)..

-Signalizačné funkcie

Majú funkcie ako signálne molekuly, ktoré pôsobia ako druhí poslovia alebo ako sekretované ligandy pre receptory bunkového povrchu.

Ako sekundárne posly sa môžu podieľať na regulácii homeostázy vápnika, rastu buniek, tumorogenézy a supresie apoptózy. Okrem toho aktivita mnohých integrálnych a periférnych membránových proteínov závisí od ich asociácie so sfingolipidmi.

Mnohé intercelulárne a bunkové interakcie s ich prostredím závisia od vystavenia rôznych polárnych skupín sfingolipidov vonkajšiemu povrchu plazmatickej membrány..

Väzba glykosfingolipidov a lektínov je rozhodujúca pre asociáciu myelínu s axónmi, adhéziu neutrofilov k endotelu atď..

Vedľajšie produkty metabolizmu

Najdôležitejšie signálne sfingolipidy sú bázy s dlhým reťazcom alebo sfingozíny a ceramidy, ako aj ich fosforylované deriváty, ako je sfingozín-1-fosfát..

Produkty metabolizmu mnohých sfingolipidov aktivujú alebo inhibujú viaceré cieľové ciele (proteínkinázy, fosfoproteíny, fosfatázy a iné), ktoré riadia komplexné bunkové správanie, ako je rast, diferenciácia a apoptóza..

-Ako receptory v membráne

Niektoré patogény používajú glykosphingolipidy ako receptory na sprostredkovanie ich vstupu do hostiteľských buniek alebo na ich dodanie faktorom virulencie..

Ukázalo sa, že sfingolipidy sa zúčastňujú viacerých bunkových udalostí, ako je sekrécia, endocytóza, chemotaxia, neurotransmisia, angiogenéza a zápal.

Sú tiež zapojené do membránového obchodovania, čo je dôvod, prečo ovplyvňujú internalizáciu receptorov, usporiadanie, pohyb a fúziu sekrečných vezikúl v reakcii na rôzne stimuly..

Sfingolipidové skupiny

Existujú tri podtriedy sfingolipidov, všetky odvodené z ceramidu, ktoré sa navzájom líšia polárnymi skupinami, a to: sfingomyelínmi, glykolipidmi a gangliosidmi..

sfingomyelín

Tieto obsahujú fosfocholín alebo fosfoetanolamín ako polárnu hlavovú skupinu, takže sú spolu s glycerofosfolipidmi klasifikované ako fosfolipidy. Pripomínajú, samozrejme, fosfatidylcholíny v trojrozmernej štruktúre a vo všeobecných vlastnostiach, pretože nemajú náboj na svojich polárnych hlavách.

Sú prítomné v plazmatických membránach živočíšnych buniek a sú mimoriadne bohaté na myelín, puzdro, ktoré obklopuje a izoluje axóny niektorých neurónov..

Glukolipidy alebo neutrálne glykosfingolipidy (bez záťaže)

Nachádzajú sa primárne na vonkajšom povrchu plazmatickej membrány a majú jeden alebo viac cukrov ako polárna hlavová skupina priamo pripojená k hydroxylu uhlíka 1 ceramidovej časti. Nemajú fosfátové skupiny. Pretože pri pH 7 nemajú náboj, nazývajú sa neutrálne glykolipidy.

Cerebrosidy majú jednu molekulu cukru pripojenú na ceramid. Tie, ktoré obsahujú galaktózu, sa nachádzajú v plazmatických membránach nervových buniek. Globozidy sú glykosfingolipidy s dvoma alebo viacerými cukrami, zvyčajne D-glukózou, D-galaktózou alebo N-acetyl-D-galaktozamínom..

Gangliosidy alebo kyslé glykosfingolipidy

Toto sú najkomplexnejšie sfingolipidy. Majú oligosacharidy ako polárnu hlavovú skupinu a jeden alebo viac koncových zvyškov kyseliny N-acetylmurámovej, tiež nazývaných kyselina sialová. Kyselina sialová poskytuje gangliosidy so záporným nábojom pri pH 7, čo ich odlišuje od neutrálnych glykosfingolipidov..

Názvoslovie tejto triedy sfingolipidov závisí od množstva zvyškov kyseliny sialovej prítomných v oligosacharidovej časti polárnej hlavy..

syntéza

Základná molekula s dlhým reťazcom alebo sfingozín sa syntetizuje v endoplazmatickom retikule (ER) a pridanie polárnej skupiny do hlavy týchto lipidov sa vyskytuje neskôr v Golgiho komplexe. U cicavcov sa môže v mitochondriách vyskytnúť aj syntéza sfingolipidov.

Po dokončení syntézy v Golgiho komplexe sa sfingolipidy transportujú mechanizmami sprostredkovanými vezikulami do iných bunkových kompartmentov..

Biosyntéza sfingolipidy sa skladá z troch hlavných udalostí: syntézu bázou s dlhým reťazcom, biosyntézu ceramidov väzbou mastné kyseliny pomocou amidovej väzby, a nakoniec k tvorbe komplexných sfingolipidy podľa spojenie polárnych skupín na atóme uhlíka 1 sphingoid základne.

Okrem syntézy de novo môžu byť sfingolipidy tvorené aj náhradou alebo recykláciou báz a ceramidov s dlhým reťazcom, ktoré môžu privádzať do sfingolipidovej zmesi..

Syntéza kostry ceramidu

Biosyntéza ceramidu, kostry sfingolipidov, začína dekarboxylačnou kondenzáciou molekuly palmitoyl-CoA a L-serínu. Reakcia je katalyzovaná heterodimérnou serínovou palmitoyltransferázou (SPT), ktorá je závislá od pyridoxal fosfátu a produkt je 3-keto dihydrosphingosín.

Tento enzým je inhibovaný p-halogén-L-alanínom a L-cykloserínmi. V kvasinkách je kódovaný dvoma génmi, zatiaľ čo u cicavcov sú pre tento enzým tri gény. Aktívne miesto sa nachádza na cytoplazmatickej strane endoplazmatického retikula.

Úloha tohto prvého enzýmu je zachovaná vo všetkých študovaných organizmoch. Existujú však určité rozdiely medzi taxónmi, ktoré súvisia s subcelulárnym umiestnením enzýmu: baktérie sú cytoplazmatické, kvasinky, rastliny a zvieratá sú v endoplazmatickom retikule.

3-ketoesfinganín sa následne redukuje NADPH-dependentnou 3-ketoesfinganínreduktázou za vzniku sfinganínu. Dihydroceramid syntáza (sfinganín N-acyl transferáza) potom acetyluje sfinganín za vzniku dihydroceramidu. Ceramid je potom tvorený dihydroceramid desaturázou / reduktázou, ktorá v polohe 4-5 vloží dvojitú trans väzbu..

U cicavcov existujú početné izoformy ceramidových syntáz, z ktorých každá spája špecifický reťazec mastných kyselín s bázami dlhého reťazca. Preto ceramid syntázy a iné enzýmy, elongázy, poskytujú hlavný zdroj diverzity mastných kyselín v sfingolipidoch.

Tvorba špecifických sfingolipidov

Sfingomyelín sa syntetizuje transferom fosfocholínu z fosfatidylcholínu na ceramid, pričom sa uvoľňuje diacylglycerol. Reakcia sa viaže na signálne dráhy sfingolipidov a glycerofosfolipidov.

Fosfoetanolamín ceramidu sa syntetizuje z fosfatidyletanolamínu a ceramidu v reakcii analogickej reakcii na syntézu sfingomyelínu a po vytvorení sa môže metylovať na sfingomyelín. Keramidy fosfátov inositolu sa vytvárajú transesterifikáciou z fosfatidylinozitolu.

Glykosfingolipidy sú modifikované hlavne v Golgiho komplexe, kde sa špecifické glykozyltransferázové enzýmy podieľajú na pridaní oligosacharidových reťazcov v hydrofilnej oblasti kostry ceramidu..

metabolizmus

Degradácia sfingolipidov sa uskutočňuje enzýmami glukohydrolasami a sfingomyelinázami, ktoré sú zodpovedné za odstránenie modifikácií polárnych skupín. Na druhej strane ceramidázy regenerujú bázy s dlhým reťazcom z ceramidov.

Gangliosidy sú degradované súborom lyzozomálnych enzýmov, ktoré katalyzujú postupnú elimináciu sacharidových jednotiek, prípadne produkujú ceramid.

Ďalšia cesta degradácie spočíva v internalizácii sfingolipidov v endocytových vezikulách, ktoré sú poslané späť do plazmatickej membrány alebo transportované do lyzozómov, kde sú degradované špecifickými kyselinovými hydrolázami..

Nie všetky bázy s dlhým reťazcom sú recyklované, endoplazmatické retikulum má cestu pre ich konečnú degradáciu. Tento mechanizmus degradácie spočíva vo fosforylácii namiesto acylácie LCB, čo vedie k vzniku signálnych molekúl, ktoré môžu byť rozpustnými substrátmi pre enzýmy lyázy, ktoré štiepia LCB-fosfát za vzniku acylaldehydov a fosfetanolamínu..

predpis

Metabolizmus týchto lipidov je regulovaný v niekoľkých úrovniach, jedným z nich sú enzýmy zodpovedné za syntézu, jeho posttranslačné modifikácie a alosterické mechanizmy týchto lipidov..

Niektoré regulačné mechanizmy sú bunkovo ​​špecifické, buď na kontrolu momentu bunkového vývoja, v ktorom sú produkované, alebo ako odozvu na špecifické signály.

referencie

1. Bartke, N., & Hannun, Y. (2009). Bioaktívne sfingolipidy: metabolizmus a funkcia. Journal of Lipid Research, 50, 19.
2. Breslow, D. K. (2013). Sfingolipidová homeostáza v endoplazmatickom retikule a za ním. Cold Spring Harbor Perspectives in Biology, 5 (4), a013326.
3. Futerman, A. H., & Hannun, Y. A. (2004). Komplexný život jednoduchých sfingolipidov. EMBO Reports, 5 (8), 777-782.
4. Harrison, P. J., Dunn, T., & Campopiano, D.J. (2018). Biosyntéza sfingolipidov u človeka a mikróbov. Natural Product Reports, 35 (9), 921-954.
5. Lahiri, S., & Futerman, A. H. (2007). Metabolizmus a funkcia sfingolipidov a glykosfingolipidov. Bunkové a molekulárne biologické vedy, 64 (17), 2270-2284.
6. Lodish, H., Berk, A., Kaiser, C.A., Krieger, M., Bretscher, A., Ploegh, H., Martin, K. (2003). Molecular Cell Biology (5. vydanie). Freeman, W. H. & Company.
7. Luckey, M. (2008). Membránová štrukturálna biológia: s biochemickými a biofyzikálnymi základmi. Cambridge University Press. Zdroj: www.cambridge.org/9780521856553
8. Merrill, A. H. (2011). Metabolické dráhy sfingolipidov a glykosfingolipidov v ére sfingolipidomík. Chemical Reviews, 111 (10), 6387-6422.
9. Nelson, D.L., & Cox, M. M. (2009). Lehningerove zásady biochémie. Vydania Omega (5. vydanie).
10. Vance, J.E., & Vance, D.E. (2008). Biochémia lipidov, lipoproteínov a membrán. In New Comprehensive Biochemistry, zväzok 36 (4. vydanie). Elsevier.