Beta amyloidný pôvod, štruktúra a toxicita



Amyloid Beta (AB) alebo peptid amyloidu beta (ABP) je názov pre peptidy s 39-43 aminokyselinami a medzi 4-6 kDa molekulovej hmotnosti, ktoré sú produktom metabolizmu prekurzorového proteínu amyloidu (APP), keď je spracovaný amyloidogénnou cestou.

Termín amyloid (škrobový typ) sa vzťahuje na usadeniny tohto proteínu, ktoré sa podobajú škrobovým granulám, ktoré sa prvýkrát pozorovali v tkanivách rastlinných rezerv. V súčasnosti je tento termín spojený s peptidmi a proteínmi, ktoré prijímajú určitú morfológiu vlákien v nervovom systéme.

ABP zodpovedá transmembránovému C-terminálnemu segmentu APP proteínu. Gén, ktorý kóduje APP, sa nachádza na chromozóme 21 a podlieha alternatívnemu zostrihu, ktorý vedie k niekoľkým izoformám proteínu..

Rôzne varianty alebo izoformy sú exprimované v celom organizme. Prevládajúca mozgová izoforma je taká, ktorá nemá inhibičnú doménu serínových proteáz.

Malé množstvá PBL hrajú dôležitú úlohu pri rozvoji neurónov a pri regulácii cholinergnej transmisie, ktorá je nevyhnutná v centrálnom nervovom systéme. Jeho množstvo závisí od rovnováhy medzi jeho syntézou a degradáciou, ktorá je riadená enzymaticky.

Dôležitá časť patofyziologických markerov vrodenej a neskorej Alzheimerovej choroby súvisí s PBL, najmä s tvorbou senilných plakov v dôsledku ich nadmernej depozície v neuronálnych bunkách, tvorby fibrilárnych spletov alebo spletení a synaptickej degenerácie.

index

  • 1 Pôvod
  • 2 Štruktúra
  • 3 Toxicita
  • 4 Odkazy

zdroj

PBL pochádza z enzymatického štiepenia prekurzorového proteínu APP, ktorý je exprimovaný vo vysokých hladinách v mozgu a je rýchlo metabolizovaný komplexným spôsobom.

Tento proteín patrí do rodiny transmembránových glykoproteínov typu 1 a jeho funkcia zrejme pôsobí ako vezikulárny receptor pre proteínový proteín Kinesin I. Je tiež zapojený do regulácie synapsií, transportu neurónov a vývozu buniek iónov železa..

APP proteín je syntetizovaný v endoplazmatickom retikule, je glykozylovaný a poslaný do Golgiho komplexu na následné balenie v transportných vezikulách, ktoré ho dodávajú do plazmatickej membrány..

Má jednu transmembránovú doménu, dlhý N-terminálny koniec a malú intracelulárnu C-koncovú časť. Spracováva sa enzymaticky dvoma rôznymi spôsobmi: ne-amyloidogénnou cestou a amyloidogénnou cestou.

V ne-amyloidogénnej dráhe sa proteín APP štiepi a- a y-membránovými sekretázami, ktoré štiepia rozpustný segment a transmembránový fragment a uvoľňujú C-koncovú časť, ktorá je pravdepodobne degradovaná v lyzozómoch. Hovorí sa, že nie je amyloidogénny, pretože žiadny z týchto rezov nevyvoláva úplný ABP peptid.

Na druhej strane amyloidogénna dráha tiež zahŕňa sekvenčné pôsobenie p-sekretázy BACE1 a komplexu y-sekretázy, ktoré sú tiež integrálnymi membránovými proteínmi..

Štiepenie indukované a-sekretázou uvoľňuje z bunkového povrchu proteínový fragment známy ako sAPPa, pričom segment C je menší ako 100 aminokyselín z C-konca vloženého do membrány..

Táto membránová časť je rezaná p-sekretázou, ktorej produkt môže byť viackrát spracovaný komplexom y-sekretázy, pričom vznikajú fragmenty rôznych dĺžok (od 43 do 51 aminokyselín)..

Rôzne peptidy majú rôzne funkcie: niektoré môžu byť premiestnené do jadra a majú úlohu genetickej regulácie; iné sa zdajú mať účasť na preprave cholesterolu cez membránu, zatiaľ čo iné sa podieľajú na tvorbe plakov alebo aglomerátov, toxických pre neuronálnu aktivitu.

štruktúra

Primárna aminokyselinová sekvencia AB peptidu bola objavená v roku 1984 pri štúdiu zložiek amyloidných plakov u pacientov s Alzheimerovou chorobou.

Pretože komplex y-sekretázy môže robiť promiskuitné rezy v segmentoch uvoľňovaných p-sekretázou, existuje rôznorodosť molekúl ABP. Pretože ich štruktúra nemôže byť kryštalizovaná bežnými metódami, predpokladá sa, že patria do triedy vnútorne neštruktúrovaných proteínov.

Modely odvodené zo štúdií využívajúcich nukleárne magnetické rezonancie (NMR) zistili, že mnohé AB peptidy majú sekundárnu štruktúru vo forme a-helixu, ktorá sa môže vyvinúť na kompaktnejšie formy v závislosti od média, kde sa nachádza..

Pretože asi 25% povrchu týchto molekúl má silný hydrofóbny charakter, je bežné pozorovať polostabilné kučery, ktoré vedú k p-skladaným konformáciám, ktoré majú zásadnú úlohu v agregačných stavoch takýchto peptidov..

toxicity

Neurotoxické účinky týchto proteínov sú spojené s rozpustnými formami aj s nerozpustnými agregátmi. Oligomerizácia prebieha intracelulárne a väčšie konglomeráty sú najdôležitejšími prvkami pri tvorbe senilných plakov a neurofibrilárnych spleti, dôležitých markerov neuropatológií, ako je Alzheimerova choroba.

Mutácie v APP génoch, ako aj v génoch kódujúcich sekretázy podieľajúce sa na ich spracovaní, môžu spôsobiť masívne depozície AB peptidu, ktoré vedú k vzniku rôznych amyloidopatií, medzi nimi amyloidopatie holandského.

Účasť PBL na uvoľňovaní mediátorov zápalovej reakcie a voľných radikálov, ktoré majú škodlivé účinky na centrálny nervový systém spúšťaním kaskád bunkovej smrti, bola zvýraznená. Spôsobuje tiež prerastanie neurónov, indukuje oxidačný stres a podporuje aktiváciu gliálnych buniek.

Niektoré formy AB peptidu spôsobujú tvorbu kyseliny dusičnej a nadmerný vstup iónov vápnika do buniek zvýšením expresie ryanodínových receptorov v neurónoch, ktoré nakoniec končia smrťou buniek..

Jeho akumulácia v mozgových krvných cievach je známa ako cerebro-amyloidná angiopatia a je charakterizovaná tým, že spôsobuje vazokonstrikciu a stratu cievneho tonusu..

A tak vo vysokých koncentráciách, okrem svojej neurotoxicity, akumulácia ABP oslabuje prietok krvi mozgovou štruktúrou a urýchľuje neuronálnu poruchu.

Pretože ABP prekurzorový proteín je kódovaný na chromozóme 21, pacienti s Downovým syndrómom (ktorí majú na tomto chromozóme trizómiu), ak dosiahnu pokročilý vek, sú náchylnejší na ochorenia súvisiace s AB peptidom..

referencie

  1. Breydo, L., Kurouski, D., Rasool, S., Milton, S., Wu, J. W., Uversky, V. N., Glabe, C.G. (2016). Štrukturálne rozdiely medzi oligomérmi amyloidného beta. Biochemical and Biophysical Research Communications, 477 (4), 700-705.
  2. Cheignon, C., Thomas, M., Bonnefont-Rousselot, D., Faller, P., Hureau, C., & Collin, F. (2018). Oxidačný stres a amyloidný beta peptid pri Alzheimerovej chorobe. Redox Biology, 14, 450-464.
  3. Chen, G.F., Xu, T. H., Yan, Y., Zhou, Y.R., Jiang, Y., Melcher, K., & Xu, H.E. (2017). Amyloid beta: Štruktúra, biológia a terapeutický vývoj založený na štruktúre. Acta Pharmacologica Sinica, 38 (9), 1205-1235.
  4. Coria, F., Moreno, A., Rubio, I., Garcia, M., Morato, E., Mayor, F. (1993). Bunková patológia spojená s B-amyloidnými depozitmi u ne-dementných jedincov vo veku. Neuropatológia Applied Neurobiology, 19, 261-268.
  5. Du Yan, S., Chen, X., Fu, J., Chen, M., Zhu, H., Roher, A., Schmidt, A. (1996). RAGE a amyloid-beta peptidová neurotoxicita pri Alzheimerovej chorobe. Nature, 382, ​​685-691.
  6. Hamley, I. W. (2012). Amyloidný Beta peptid: Chemikova perspektíva pri Alzheimerovej chorobe a fibrilizácii. Chemical Reviews, 112 (10), 5147-5192.
  7. Hardy, J., & Higgins, G. (1992). Alzheimerova choroba: Amyloidná kaskádová hypotéza. Science, 256 (5054), 184-185.
  8. Menéndez, S., Padrón, N., & Llibre, J. (2002). Amyloidný beta peptid, TAU proteín a Alzheimerova choroba. Rev Cubana Invest Biomed, 21 (4), 253-261.
  9. Sadigh-Eteghad, S., Sabermarouf, B., Majdi, A., Talebi, M., Farhoudi, M., & Mahmoudi, J. (2014). Amyloid-beta: Rozhodujúci faktor pri Alzheimerovej chorobe. Lekárske princípy a prax, 24 (1), 1-10.
  10. Selkoe, D. J. (2001). Vymazanie Amyloidných pavučín mozgu. Neuron, 32, 177-180.
  11. Yao, Z. X., & Papadopoulos, V. (2002). Funkcia beta-amyloidu pri transporte cholesterolu: vedie k neurotoxicite. FASEB Journal, 16 (12), 1677-1679.