Barbituráty Charakteristiky, mechanizmus účinku a účinky



barbituráty sú súborom liekov, ktoré sú odvodené od kyseliny barbiturovej. Tieto lieky pôsobia na centrálny nervový systém ako sedatíva a sú schopné generovať širokú škálu mozgových účinkov.

V skutočnosti môže pôsobenie barbiturátov na centrálny nervový systém viesť z miernej sedácie k celkovej anestézii. Spôsobený účinok závisí hlavne od dávky spotrebovaného liečiva.

Hoci hlavným účinkom barbiturátov je sedácia, tieto lieky sa tiež používajú ako anxiolytiká, hypnotiká a antikonvulzíva, pretože sú schopné vykonávať takéto účinky na úrovni mozgu..

Podobne sú barbituráty charakterizované analgetickými účinkami na telo, hoci takéto účinky majú sklon byť slabé a nestále, takže sa zvyčajne nepoužívajú na terapeutické účely anestézie..

V súčasnosti existuje významná diskusia o úlohe barbiturátov ako psychoterapeutických liekov. Tieto látky majú vysoký potenciál pre závislosť, fyzickú aj psychickú, a vytvárajú veľké množstvo vedľajších účinkov.

V skutočnosti boli v posledných rokoch barbituráty nahradené pri liečení stavov, ako je úzkosť a nespavosť spôsobená benzodiazepínmi, pretože tieto sú bezpečnejšími liekmi s vyššou účinnosťou..

V tomto článku hodnotíme hlavné charakteristiky barbiturátov. Vysvetľuje jeho mechanizmus účinku, účinky, ktoré vytvárajú na úrovni mozgu, ako aj mechanizmy toxicity týchto liekov.

Charakteristika barbiturátov

Barbituráty sú skupinou liekov, ktoré pochádzajú z kyseliny barbiturovej, látky, ktorá bola prvýkrát syntetizovaná v roku 1864 nemeckým chemikom Adolfom von Baeyerom..

Syntéza kyseliny barbiturovej sa uskutočňovala kombináciou močoviny (produktu získaného zo živočíšneho odpadu) a kyseliny malónovej (kyselina odvodená z jabĺk)..

Prostredníctvom zmesi týchto dvoch látok bola získaná kyselina Baeyer a jeho spolupracovníci ako kyselina barbiturová.

Pôvodne nebola kyselina barbiturová farmakologicky účinná látka, takže nebola použitá ako liečivo. Po jeho objavení však veľké množstvo chemikov začalo skúmať širokú škálu derivátov kyseliny barbiturovej.

Pôvodne nebola zistená žiadna terapeutická hodnota pre deriváty kyseliny barbiturovej až do roku 1903, keď dvaja nemeckí chemici, Emil Fischer a Josef von Mering, objavili v substancii sedatívne vlastnosti. V dôsledku tohto momentu sa látka začala komercializovať pod menom Veronal.

V súčasnosti sa barbituráty predávajú cez pentotal, ktorý sa používa na vyvolanie anestézie a na meno fenobarbitalu ako antikonvulzívneho liečiva..

Obidve drogy sú však v súčasnosti v určitom zneužití kvôli vysokej závislosti spôsobenej ich konzumáciou a obmedzeným rozsahom priaznivých účinkov barbiturátov..

Mechanizmus účinku

Barbituráty sú látky rozpustné v tukoch, ktoré sa ľahko rozpúšťajú v telesnom tuku. Prostredníctvom jeho podania do tela sa látka dostáva do krvného obehu.

Byť psychoaktívna látka, barbituráty cestujú krvou do oblastí mozgu. Ľahko prechádzajú cez hematoencefalickú bariéru a vstupujú do špecifických oblastí mozgu.

Na cerebrálnej úrovni sú barbituráty charakterizované viacnásobným pôsobením na cieľovú bunku, to znamená na neuróny.

Činnosť na GABA

Po prvé, barbituráty vynikajú, pretože sa viažu na gama-aminobutyloidný receptor (GABA), hlavný inhibičný neurotransmiter mozgu. Keď sú barbituráty viazané na tieto receptory, spôsobujú prívod vápnika, ktorý hyper-polarizuje neurón a blokuje nervový impulz..

V tomto zmysle pôsobia barbituráty ako nešpecifické depresanty centrálneho nervového systému, čo spôsobuje účinky na úrovni pred synaptických aj postsynaptických hladín..

V súčasnosti nie je známe špecifické miesto väzby barbiturátov na receptore GABA. Je však známe, že sa líši od benzodiazepínov.

Fluamecenyl, kompetitívny benzodiazepínový antagonista, nemá proti barbiturátom antagonistickú aktivitu. Táto skutočnosť poukazuje na to, že obe látky majú rôzne záväzné body.

Na druhej strane rádiologické štúdie, pri ktorých sa spoločne podávajú GABA a benzodiazepíny označené barbiturátmi, ukázali, že tieto zvyšujú väzbu na receptor GABA..

Toto posledné posúdenie je dôležité, pokiaľ ide o zdôvodnenie významného zvýšenia toxicity, keď sa spotreba barbiturátov kombinuje s inými psychoaktívnymi látkami..

Účinok na glutamát

Barbituráty sa vyznačujú tým, že nepôsobia len na receptory GABA, ale tiež ovplyvňujú funkciu glutamátu. Konkrétne sú barbituráty kondenzované na receptory glutamátu AMPA, NMDA a receptory kainátu.

Úloha glutamátu v mozgu je antagonistická voči úlohe GABA. To znamená, že namiesto inhibície vzrušuje fungovanie centrálneho nervového systému.

V tomto prípade barbituráty selektívne antagonizujú receptory AMPA a kainátu, takže tiež pôsobia ako tlmiace činidlá tým, že znižujú excitabilitu glutamátu..

Napäťovo závislé sodíkové kanály prispievajú k depolarizácii neurónu na generovanie elektrických impulzov. V skutočnosti, niektoré štúdie ukazujú, že aktivita barbiturátov súvisí s týmito kanálmi, produkujúc kontrakcie vysoko nad tými, ktoré sa považujú za terapeutické.

Nakoniec treba poznamenať, že barbituráty ovplyvňujú kanály závislé od napätia, ktoré ovplyvňujú re-polarizáciu neurónu. V tomto zmysle sa zistilo, že niektoré barbituráty inhibujú kanály pri veľmi vysokých koncentráciách, čo spôsobuje excitáciu neurónu..

Tento faktor o aktivite barbiturátov by mohol vysvetliť vysoko konvulzívny účinok vyvolaný niektorými z týchto liekov, ako je methohexital..

Farmakologické účinky

Barbituráty sú charakterizované rôznymi farmakologickými účinkami. Vzhľadom na ich rôzne mechanizmy účinku tieto látky nevykonávajú jedinú aktivitu na úrovni mozgu.

Na jednej strane, barbituráty sú antiepileptiká prostredníctvom svojich antikonvulzíva akcií, ktoré nie sú uvedené, aby odrážali nešpecifickej depresie vytvorené v centrálnom nervovom systéme.

Na druhej strane, hoci barbituráty nemajú analgetickú aktivitu, majú za následok látky, ktoré sa môžu používať ako sedatíva alebo anxiolytiká. Hoci na liečenie úzkosti boli nahradené benzodiazepínmi, pretože sú bezpečnejšie a účinnejšie.

V tomto zmysle sú barbituráty liekmi, ktoré sú v súčasnosti indikované na liečbu akútnych záchvatov v dôsledku epilepsie, cholery, eklampsie, meningitídy, tetanu a toxických reakcií na lokálne anestetiká a strychnín..

Terapeutická primeranosť barbiturátov na liečbu akútnych záchvatov sa však nevzťahuje na všetky lieky tohto typu, pričom fenobarbital je jediným barbiturátom, ktorý sa odporúča..

Na druhej strane je pozoruhodné, že barbituráty sa dnes používajú na liečbu mŕtvice a ako antikonvulzívum u novorodencov, pretože v takýchto prípadoch sú účinnými liekmi..

V skutočnosti, na rozdiel od toho, čo sa deje s liečbe úzkostných porúch, kedy benzodiazepíny majú opustili nepoužívané barbituráty, fenobarbitalu výsledky liek prvej voľby medzi neonatológov antikonvulzívne účely, degradovať na pozadí benzodiazepínov.

Barbituráty vs benzodiazepíny

Panoráma barbiturátov ako nástrojov farmakoterapie sa radikálne zmenila v dôsledku vzhľadu benzodiazepínov.

Skôr než sa benzodiazepíny objavili ako anxiolytické lieky, barbituráty boli hlavnými liekmi na liečbu úzkosti a porúch spánku..

Avšak, vedľajšie účinky, závislosť a nebezpečenstvo, ktorá zahŕňa spotrebu barbiturátov, motivované výskumu nových farmakologických možností pre liečbu týchto typov podmienok.

V tomto zmysle sú dnes benzodiacpeíny oveľa bezpečnejšie, účinnejšie a vhodnejšie na liečenie úzkostných porúch. Podobne sa benzodiazepíny v súčasnosti používajú častejšie na liečbu porúch spánku.

Hlavné rozdiely medzi oboma liekmi sú nasledujúce.

Mechanizmus účinku

Mechanizmus účinku barbiturátov je charakterizovaný väzbou na receptory GABA, zvýšením intracelulárneho vstupu chlóru, ako aj pôsobením na glutamát, čo znižuje jeho aktivitu..

Táto skutočnosť vyvoláva upokojenie, eufóriu a iné zmeny nálady. Okrem toho nešpecifický depresívny účinok vyvolaný barbiturátmi spôsobuje depresiu dýchania a ak sa konzumujú vysoké dávky, môže viesť k kardiovaskulárnej depresii a smrti..

Mechanizmus účinku benzodiazepínov namiesto toho sa vyznačuje konkrétneho vzťahu k receptoru GABAA, generovanie riadeného chlóru do vstupnej neurón a hyper-polarizácie alebo inhibíciu neurónov.

Konzumácia benzodiazepínov v terapeutických dávkach tiež inhibuje neuróny prostredníctvom neznámych mechanizmov, ktoré nie sú spojené s účinkom GABA. Hlavnými účinkami týchto látok sú sedácia a relaxácia kostrového svalstva.

Podobne predávkovanie benzodiazepínmi spôsobuje menší inhibičný účinok na centrálny nervový systém, čo vedie k bezpečnejším liekom..

indikácia

V súčasnosti sú barbituráty indikované len na liečbu určitých typov epileptických záchvatov a ako antikonvulzíva u novorodencov..

Benzodiazepíny sú ich liečivá indikované na liečbu úzkosti a nepokojov, psychosomatických ochorení a delirium tremens. Podobne sa používajú ako svalové relaxanciá a antikonvulzíva a sedatíva.

Vedľajšie účinky

Vedľajšie účinky spôsobené konzumáciou barbiturátov sú zvyčajne veľké a závažné. Tieto lieky zvyčajne spôsobujú závraty, stratu vedomia, dysartriu, ataxiu, paradoxnú stimuláciu v dôsledku dezinhibície správania a depresiu nervového systému, dýchacie funkcie a kardiovaskulárny systém..

Naopak, vedľajšie účinky benzodiazepínov sú obmedzenejšie a ľahšie. Tieto lieky môžu spôsobiť závraty, stratu vedomia, ataxiu, behaviorálnu disinhibíciu a dermatitídu.

Tolerancia a závislosť

Spotreba barbiturátov spôsobuje ľahkosť a toleranciu. To znamená, že telo stále viac vyžaduje vyššie dávky, aby sa prejavili požadované účinky a následne vyžaduje, aby spotreba látky riadne fungovala (závislosť)..

Závislosť barbiturátov je podobná závislosti od chronického alkoholizmu. Keď osoba závislá na barbiturátoch potláča konzumáciu, zvyčajne pociťuje abstinenčný syndróm charakterizovaný záchvatmi, hypertermiou a bludmi..

Benzodiazepíny na druhej strane generujú závislosť iba vtedy, ak sú konzumované chronicky a vo vysokých dávkach. Rovnako ako u barbiturátov, aj potláčanie užívania benzodiazepínu môže vyvolať abstinenčný stav podobný chronickému alkoholizmu.

Farmakologické interakcie

Barbituráty interagujú s viac ako 40 liečivami kvôli enzymatickej zmene, ktorú produkujú v pečeni. Naproti tomu benzodiazepíny vykazujú len súhrnný účinok s alkoholom.

Toxicita barbiturátov

Barbituráty sú lieky, ktoré môžu byť toxické prostredníctvom rôznych mechanizmov. Hlavné sú:

Podaná dávka

Hlavným toxickým faktorom barbiturátov je množstvo spotreby. V tomto zmysle letálna dávka 50 týchto liekov závisí od trvania účinku.

Napríklad v butabarbitalu plazmatická dávka 2-3 g / ml produkuje sedáciu, jedna z 25 indukuje spánok a koncentrácia vyššia ako 30 g / ml môže produkovať kómu..

Avšak nadmerné dávky akéhokoľvek typu barbiturátu spôsobujú spotrebiteľovi kómu a smrť.

farmakokinetika

Barbituráty sú vysoko rozpustné liečivá, ktoré môžu spôsobiť akumuláciu látky v tukovom tkanive. Táto skutočnosť môže byť zdrojom mobilizácie týchto rezerv.

Mechanizmus účinku

Z toxikologického hľadiska vytvárajú barbituráty neurotoxicitu v dôsledku zvýšeného vstupu vápnika do neurónu..

Konkrétne sa predpokladá, že barbituráty môžu pôsobiť v mitochondriách neurónov, čo spôsobuje inhibíciu, ktorá by viedla k zníženiu syntézy ATP..

interakcie

Nakoniec, barbituráty sú enzymatické induktory, takže sú to lieky, ktoré zvyšujú metabolizmus liekov, ako sú niektorí hormonálni antagonisti, antirytmiká, antibiotiká, antikoagulanciá, kumarín, antidepresíva, antipsychotiká, imunosupresíva, kortikosteroidy a estrogény..

referencie

  1. Asano T, Ogasawara N. Chloridovo závislá stimulácia väzby GABA a benzodiazepínového receptora barbiturátmi. Brain Res 1981; 255: 212-216.
  1. Chang, Suk Kyu; Hamilton, Andrew D. (1988). "Molekulárne rozpoznanie biologicky zaujímavých substrátov: Syntéza umelého receptora pre barbituráty využívajúce šesť vodíkových väzieb".Journal of American Chemical Society. 110 (4): 1318-1319.
  1. Neal, M.J. (Február 1965) "Hyperalgézny účinok barbiturátov v myšiach". British Journal of Pharmacology and Chemotherapy. 24 (1): 170-177.
  1. Neuroscience for Kids - Barbiturates “.Archivovaný z originálu 16. júna 2008. Zdroj: Reuters.
  1. Vesce D. G. Nicholls W. H. Soine S. Duan et. C. M. Anderson, B. A. Norquist. Barbituráty indukujú mitochondriálnu depolarizáciu a potencujú smrť excitotoxických neurónov. časopis neurovedy, november 2002; 22 (21): 9203-9209.
  1. Teichberg V.I., Tal N., Goldberg O. a Luini A. (1984) Barbituráty, alkohol a excitačná neurotransmisia CNS: špecifické účinky na kainát a quisqualate receptory. Brain Res., 291, 285-292.