Čo je haploinsufficiency? (s príkladmi)



haploinsufficiency je genetický jav, v ktorom jedinec nesúci jednu dominantnú alelu exprimuje abnormálny fenotyp, ktorý nie je charakteristický pre túto vlastnosť. Ide teda o výnimku z klasických vzťahov dominancie / recesie.

Svojím spôsobom sa líši od neúplnej dominancie, pretože haploinsufficient nevykazuje zvláštnosť medziľahlosť medzi extrémmi postavy. Haploinsuficiencia vyplýva zo zmenenej alebo nedostatočnej expresie produktu kódovaného solitárnou funkčnou alelou.

To je potom alelická podmienka, ktorá môže ovplyvniť ako heterozygoty, tak hemizygoty v diploidných jedincoch. Je to medicínsky termín definovať určité stavy, takmer vždy metabolické, s genetickým základom. Do určitej miery je to neúplná dominancia s klinickými dôsledkami.

Všetky ľudské bytosti sú hemizygotné pre gény pohlavného chromozómového páru. Muži, pretože nesú jeden chromozóm X, okrem chromozómu Y, ktorý nie je homológny s predchádzajúcim chromozómom Y.

Ženy, pretože aj keď nesú dve kópie chromozómu X, iba jedna je funkčná v každej bunke svojho organizmu. Druhá je inaktivovaná genetickým umlčaním, a preto je všeobecne geneticky inertná.

Avšak, ľudia nie sú haploinsufficient pre všetky gény nesené chromozómom X. Ďalší spôsob, ako byť hemizygótny (nie sexuálne) pre konkrétny gén je tým, že má konkrétnu alelu na špecifickom mieste na chromozóme a jeho deléciu. v homológnom páre.

Haploinsuficiencia nie je mutáciou. Mutácia v záujmovom géne však ovplyvňuje fenotypové správanie v heterozygotnom haploinsuficientnom, pretože jediná funkčná alela génu nestačí na určenie normality jej nosiča. Haploinsufficience sú vo všeobecnosti pleiotropné.

index

  • 1 Haploinsufficiency v heterozygotoch
  • 2 Haploinsufficiency v hemizygótoch
  • 3 Príčiny a účinky
  • 4 Odkazy

Haploinsufficiency v heterozygotoch

Monogénne znaky sa určujú expresiou jediného génu. Toto sú typické prípady alelickej interakcie, ktorá v závislosti od genetickej konštitúcie jedinca bude mať jedinečný prejav - takmer vždy všetko alebo nič.

To znamená dominantné homozygoty (AA) a heterozygotmi (aa) ukáže divoký (alebo "normálny") fenotyp, zatiaľ čo recesívne homozygoti (aa) bude ukázať mutantný fenotyp. To je to, čo nazývame dominantnou alelickou interakciou.

Keď je dominancia nekompletná, heterozygotná charakteristika je medziproduktom v dôsledku zníženej genetickej dávky. V haploinsuicientných heterozygótoch takáto nedostatočná dávka neumožňuje normálnym spôsobom vykonávať funkciu, ktorú má produkt génu spĺňať..

Tento jedinec bude vykazovať fenotyp svojej heterozygozity pre tento gén ako ochorenie. Mnohé autozomálne dominantné ochorenia spĺňajú toto kritérium, ale nie všetky.

To znamená, že dominantný homozygot bude zdravý, ale jedinci s akýmkoľvek iným genetickým make-upom nebudú. V dominantnom homozygoti bude normálnosť zdravia jednotlivca; v heterozygóte bude dominantný prejav ochorenia.

Tento zjavný rozpor je dôsledkom jednoducho škodlivého (klinického) účinku na jedinca génu, ktorý nie je exprimovaný na adekvátnych hladinách..

Haploinsufficiency v hemizygótoch

Situácia sa mení (z hľadiska genotypu) v hemizygótoch, pretože hovoríme o prítomnosti jedinej alely pre gén. To znamená, že to bol čiastočný haploid pre tento lokus alebo skupinu lokusov.

To sa môže stať, ako už bolo uvedené, u nosičov delécií alebo nosičov dimorfných pohlavných chromozómov. Účinok zníženej dávky je však rovnaký.

Prípady však môžu byť o niečo zložitejšie. Napríklad pri Turnerovom syndróme, ktorý predstavuje ženy len s jedným chromozómom X (45, XO), sa zdá, že ochorenie je spôsobené hemizygotným fenotypovým stavom chromozómu X.

Skôr tu je haploinsuficiencia spôsobená prítomnosťou niekoľkých génov, ktoré sa normálne chovajú ako pseudoautozómy. Jedným z týchto génov je gén SHOX, normálne uniká inaktivácii umlčaním u žien.

Je to tiež jeden z mála génov zdieľaných chromozómami X a Y, to znamená, že je to zvyčajne "diploidný" gén u žien aj u mužov..

Prítomnosť mutantnej alely v tomto géne u heterozygotných žien alebo jej delécia (neprítomnosť) u ženy bude zodpovedná za haploinsuffenciu SHOX. Jedným z klinických prejavov haploinsuficientného stavu pre tento gén je krátky vzrast.

Príčiny a účinky

Aby sa splnili ich fyziologické úlohy, musí proteín s enzymatickou aktivitou dosiahnuť aspoň prah účinku, ktorý zodpovedá potrebám bunky alebo organizmu. V opačnom prípade vznikne nedostatok.

Jednoduchým príkladom nedostatočného metabolického prahu s dramaticky pleiotropnými následkami je haploinsuffencia telomerázy..

Bez kombinovaného účinku expresie dvoch alel génu, ktorý ho kóduje, vedie zníženie hladín telomerázy k zmene kontroly dĺžky telomér. Toto sa vo všeobecnosti prejavuje ako degeneratívne poruchy u postihnutého jedinca.

Iné proteíny, ktoré nie sú enzýmami, môžu viesť k deficitu, pretože napríklad nie sú dostatočné na splnenie štrukturálnej úlohy v bunke..

Napríklad ribozomáty u ľudí zahŕňajú rad porúch, ktoré sú spôsobené hlavne zmenami v biogenéze ribozómov alebo haploinsuficiencia.

V druhom prípade vedie zníženie normálnej úrovne dostupnosti proteínov ribozómov k celkovej zmene syntézy proteínov. Fenotypový prejav tejto výraznej dysfunkcie bude závisieť od typu postihnutého tkaniva alebo bunky.

V iných prípadoch je haploinsuficiencia spôsobená nízkymi hladinami proteínov, ktoré nie sú schopné prispieť k aktivácii iných. Toto skreslenie nedostatočným dávkovaním môže preto viesť k deficitu metabolického stavu, štrukturálnemu nedostatku, ktorý ovplyvňuje iné funkcie, alebo neprítomnosti expresie iných génov alebo aktivity ich produktov..

To by do značnej miery vysvetlilo pleiotropné prejavy v klinických syndrómoch, ktoré sú charakteristické pre haploinsufficiencies..

Produkt génu SHOX, Napriek komplikáciám vyplývajúcim z ich pobytu v komplexnom chromozomálnom páre je to dobrý príklad. Gén SHOX je homeotický gén, preto jeho nedostatok priamo ovplyvňuje normálny morfologický vývoj jedinca.

Iné haploinsufficiencie môžu byť odvodené z chromozomálnych preskupení nosnej oblasti postihnutého génu, ktoré bez mutácie alebo delécie ovplyvňujú alebo rušia hladiny expresie modifikovanej alely.

referencie

  1. Brown, T. A. (2002) Genomes, 2nd Vydanie. Wiley-Liss. Oxford, U.K..
  2. Cohen, J. L. (2017). Deficit GATA2 a vírus Epstein-Barrovej vírusu. Hranice v imunológii, 22: 1869. doi: 10,3389 / fimmu.2017.01869.
  3. Fiorini, E., Santoni, A., Colla, S. (2018) Dysfunkčné teloméry a hematologické poruchy. Diferenciácia, 100: 1-11. doi: 10.1016 / j.diff.2018.01.001.
  4. Mills, E. W., Green, R. (2017) Ribozomopatie: V číslach je sila. Science, doi: 10.1126 / science.aan2755.
  5. Wawrocka, A., Krawczynski, M. R. (2018). Genetika aniridia - jednoduché veci sa komplikujú. Journal of Applied Genetics, 59: 151-159.