p53 (proteín) štruktúra, funkcie, bunkový cyklus a ochorenia



p53 je proteín podporujúci apoptózu, ktorý pôsobí ako senzor bunkového stresu ako odozva na hyperproliferatívne signály, poškodenie DNA, hypoxia, skrátenie telomérov a iné.

Jeho gén bol pôvodne opísaný ako onkogén, súvisiaci s rôznymi typmi rakoviny. Teraz je známe, že má schopnosť potláčať nádory, ale že je tiež nevyhnutná pre prežitie buniek, vrátane rakovinových buniek.

Má schopnosť zastaviť bunkový cyklus, čo bunke umožňuje upraviť a prežiť patologické poškodenie, alebo v prípade ireverzibilného poškodenia, môže vyvolať samovraždu bunky apoptózou alebo "starnutím", ktoré zastaví bunkové delenie.

Proteín p53 môže regulovať rad bunkových procesov pozitívne alebo negatívne, pričom udržiava homeostázu za štandardných podmienok.

Katalógovaný ako transkripčný faktor, p53 pôsobí reguláciou transkripcie génu, ktorý kóduje cyklín-dependentnú kinázu p21, zodpovednú za reguláciu vstupu bunkového cyklu..

Za normálnych podmienok majú bunky nízku hladinu p53, pretože pred aktiváciou interaguje s proteínom MDM2, ktorý pôsobí ako ubikvitín ligáza, čo ho označuje za degradáciu v proteozómoch.

Všeobecne, stres spôsobený poškodením DNA spôsobuje zvýšenie fosforylácie p53, čo znižuje väzbu MDM2 proteínu. To vedie k zvýšeniu koncentrácie p53, čo mu umožňuje pôsobiť ako transkripčný faktor.

P53 sa viaže na DNA, aby vykonával svoju funkciu transkripčného faktora, inhibuje alebo podporuje transkripciu génov. Všetky miesta DNA, na ktoré sa proteín viaže, sa nachádzajú v 5 'oblasti konsenzus sekvencií.

index

  • 1 Štruktúra
  • 2 Funkcie
  • 3 Bunkový cyklus
  • 4 Choroby
    • 4.1 Li-Fraumeniho syndróm
  • 5 Referencie

štruktúra

Štruktúra proteínu p53 môže byť rozdelená do 3 oblastí:

(1) amino-koniec, ktorý má oblasť transkripčnej aktivácie; nachádza sa 4 zo 6 známych fosforylačných miest na reguláciu proteínu.

(2) Centrálna oblasť obsahujúca bloky vysoko konzervatívnych sekvencií, kde sa nachádza väčšina onkogénnych mutácií.

Táto oblasť je nevyhnutná pre špecifickú väzbu p53 na sekvencie DNA a bolo pozorované, že v ňom sú tiež väzbové miesta pre kovové ióny, ktoré, ako sa zdá, zachovávajú konformačné usporiadanie proteínu..

(3) karboxylový koniec, ktorý obsahuje oligomerizačné a nukleárne lokalizačné sekvencie; v tomto extréme sa nachádzajú dve ďalšie miesta fosforylácie. Táto oblasť bola vedcami opísaná ako najkomplexnejší p53.

Karboxylový koniec p53 obsahuje oblasť, ktorá negatívne reguluje špecifickú väzbovú kapacitu p53 na DNA.

V proteíne p53 je päť domén, ktoré sú konzervované od obojživelníkov k primátom; jeden sa nachádza na aminokoncovom konci a ďalšie štyri v centrálnej oblasti.

funkcie

Boli opísané dve možné funkcie proteínu p53; prvý v podpore bunkovej diferenciácie a druhý ako genetický kontrolný bod pre zastavenie bunkového cyklu v reakcii na poškodenie spôsobené DNA.

Proteín p53 indukuje v B lymfocytoch diferenciáciu skorých štádií smerom k pokročilým štádiám, podieľa sa na usporiadaní hlavného histokompatibilného komplexu..

p53 sa nachádza vo vysokých hladinách v semenníkových tubuloch semenníkov, najmä v týchto bunkách v štádiu meiozy pachyténu, v ktorom bod zastavenia transkripcie buniek.

V oocytoch a skorých embryách. \ T Xenopus Iaevis existujú tiež vysoké koncentrácie proteínu p53, čo naznačuje, že by mohol zohrávať kľúčovú úlohu pri včasnom vývoji embryí.

Experimenty uskutočňované s geneticky modifikovanými myšami, pre ktoré bol deletovaný proteínový gén p53, ukazujú, že jeho expresia nie je nevyhnutná pre skoré štádiá embryogenézy, ale má dôležitú úlohu vo vývoji myší..

P53 je aktivovaný poškodením DNA spôsobeným vysokým ožiarením UV svetlom, ionizujúcim žiarením, mitomycínom C, etopozidom, zavedením reštrikčných enzýmov DNA do bunkových jadier a dokonca transfekciou DNA. in situ.

Bunkový cyklus

Ak sa poškodenie DNA neopraví pred replikatívnou syntézou alebo mitózou, môžu sa šíriť mutagénne lézie. p53 hrá zásadnú úlohu ako detektor poškodenia v genóme a ochranca G1 fázy v bunkovom cykle.

Proteín p53 riadi postup bunkového cyklu hlavne aktiváciou 3 génov: AT, p53 a GADD45. Tieto sú súčasťou dráhy prenosu signálu, ktorá spôsobuje zastavenie bunkového cyklu po poškodení DNA.

Proteín p53 tiež stimuluje transkripciu génu p21, ktorý sa viaže na komplexy G1 / S-Cdk, E / CDK2, S-Cdk a cyklín D a inhibuje ich aktivity, čo vedie k hypofosforylácii pRb (proteín retinoblastómu ) as ním zatknutie bunkového cyklu.

Proteín p53 sa zúčastňuje na indukcii transkripcie p21Wafl, čo má za následok zastavenie bunkového cyklu v G1. Môže tiež prispieť k zastaveniu cyklu v G2 indukciou transkripcie GADD45, p21, 14-3-3 a potlačením transkripcie cyklínu B.

Biochemické dráhy zapojené do zastavenia G2 fázy bunkového cyklu sú regulované CdC2, ktorý má štyri transkripčné ciele: p53, GADD45, p21 a 14-3-3.

Vstup do mitózy je tiež regulovaný p53, pretože tento proteín negatívne reguluje expresiu génu cyklínu B1 a génu Cdc2. Spojenie oboch je nevyhnutné pre vstup do mitózy, predpokladá sa, že sa tak stane, aby sa zabezpečilo, že bunky neuniknú z počiatočnej blokády.

Ďalším mechanizmom závislým od p53 je väzba medzi p21 a nukleárnym antigénom proliferujúcich buniek (PCNA), čo je hlavná komplementárna podjednotka replikatívnej DNA polymerázy, ktorá je nevyhnutná na syntézu a opravu DNA..

choroby

Proteín p53 bol okrem iného klasifikovaný ako "strážca genómu", "hviezda smrti", "dobrý policajt, ​​zlý policajt", "akrobat nádorového ochorenia", pretože plní dôležité funkcie pri patológiách aj pri rakovine..

Rakovinové bunky sa zvyčajne menia a ich prežitie a proliferácia závisia od zmien v p53-kontrolovaných dráhach.

Najčastejšie zmeny pozorované v ľudských nádoroch sa nachádzajú v DNA väzbovej doméne p53, ktorá prerušuje jeho schopnosť pôsobiť ako transkripčný faktor.

Molekulárne a imunohistochemické analýzy pacientov s rakovinou prsníka ukázali aberantnú akumuláciu proteínu p53 v cytoplazme nádorových buniek, ďaleko od ich normálneho umiestnenia (jadra), čo zrejme naznačuje určitý typ funkčnej / konformačnej inaktivácie. proteín.

Abnormálna akumulácia proteínu proteínového regulátora proteínu MD3 je pozorovaná u väčšiny nádorov, najmä sarkómov.

Vírusový E6 proteín exprimovaný HPV sa viaže špecificky na proteín p53 a indukuje jeho degradáciu.

Pre výskumníkov zostáva proteín p53 paradigmou, pretože väčšina bodových mutácií vedie k syntéze stabilného, ​​ale "neaktívneho" proteínu v jadre nádorových buniek..

Li-Fraumeniho syndróm

Ako už bolo spomenuté, proteín p53 hrá kľúčovú úlohu vo vývoji viacerých typov rakoviny a rodiny pacientov s Li-Fraumeniho syndrómom majú predispozíciu pre mnohé z nich..

Li-Fraumeniho syndróm bol prvýkrát opísaný v roku 1969. Je to dedičný genetický stav, ktorého základný mechanizmus súvisí s rôznymi zárodočnými mutáciami v géne p53, ktoré nakoniec produkujú rôzne typy rakoviny u ľudí..

Predpokladalo sa, že tieto mutácie sú zodpovedné za kostné nádory a sarkómy mäkkých tkanív, ako aj za premenopauzálny karcinóm prsníka, nádory mozgu, neokortikálne karcinómy a leukémie; všetky u pacientov rôzneho veku, od mladistvých až po dospelých.

V súčasnosti mnohé štúdie ukázali, že tieto mutácie sú okrem iného príčinou melanómov, nádorov žalúdka a pľúc, karcinómov pankreasu a iných..

referencie

  1. Aylon, Y., & Oren, M. (2016). Paradox p53: Čo, ako a prečo? Cold Spring Harbor Perspectives in Medicine, 1-15.
  2. Chen, J. (2016). Zatknutie bunkového cyklu a apoptotická funkcia p53 v iniciácii a progresii nádoru. Cold Spring Harbor Perspectives in Medicine, 1-16.
  3. Hainaut, P., & Wiman, K. (2005). 25 rokov výskumu p53 (1. vydanie). New York: Springer.
  4. Kuerbitz, S. J., Plunkett, B.S., Walsh, W., & Kastan, M.B. (1992). Divý typ p53 je determinant kontrolného bodu bunkového cyklu po ožiarení. Natl. Acad. sci., 89(August), 7491-7495.
  5. Levine, A. J., & Berger, S. L. (2017). Súhra epigenetických zmien a proteínu p53 v kmeňových bunkách. Gény a rozvoj, 31, 1195-1201.
  6. Prives, C., & Hall, P. (1999). Cesta p53. Journal of Pathology, 187, 112-126.
  7. Prives, C., & Manfredi, J. (1993). Proteín supresora nádoru p53: prehľad zhody. Gény a rozvoj, 7, 529-534.
  8. Varley, J. M. (2003). Mutácie v línii TP53 a syndróm Li-Fraumeni. Ľudská mutácia, 320, 313-320.
  9. Wang, X., Simpson, E. R., & Brown, K. A. (2015). p53: Ochrana proti rastu nádoru nad účinky na bunkový cyklus a apoptózu. Výskum rakoviny, 75(23), 5001-5007.