Vlastnosti, štruktúra a funkcie domény SH2

Doména SH2 (Src Homology 2) je proteínová doména vysoko konzervovaná v evolúcii a prítomná vo viac ako 100 rôznych proteínoch, z ktorých najvýraznejším je onkoproteín src, zapojený do procesu prenosu signálu v bunke.

Funkciou domény je väzba na fosforylované sekvencie tyrozínu v bielych proteínoch; táto únia spúšťa rad signálov, ktoré regulujú expresiu génov. Táto doména bola tiež nájdená v enzýmovej tyrozín fosfatáze.

Všeobecne sú SH2 domény nájdené spolu s inými doménami, ktoré boli spojené so signálnymi transdukčnými dráhami. Jednou z najbežnejších interakcií je spojenie s doménou SH2 a SH3, ktorá sa zrejme podieľa na regulácii interakcie so sekvenciami bohatými na prolín.

Proteíny môžu obsahovať jedinú SH2 doménu alebo viac ako jednu, ako je to v prípade GAP proteínu a p85 podjednotky fosfoinozitol 3-kináz.

Doména SH2 bola široko študovaná farmaceutickým priemyslom s cieľom generovať lieky na boj proti chorobám, ako sú rakovina, alergie, autoimunitné ochorenia, astma, AIDS, osteoporóza, medzi inými..

index

• 1 Charakteristiky
• 2 Štruktúra
• 3 Funkcie
• 4 Vývoj
• 5 Klinické dôsledky
  • 5.1 Lymfoproliferatívne látky spojené s X
  • 5.2 Agamaglobulinémia spojená s chromozómom X
  • 5.3 Noonanov syndróm
• 6 Referencie

rysy

Doména SH2 pozostáva z približne 100 aminokyselín pripojených na katalytické domény. Najzrejmejším príkladom sú enzýmy tyrozínkinázy, ktoré sú zodpovedné za katalyzovanie prenosu fosfátovej skupiny z ATP na zvyšky tyrozínových aminokyselín..

Okrem toho, domény SH2 boli publikované v nekatalytických doménach, ako sú crk, grb2 / sem5 a nck.

Domény SH2 sú prítomné vo vyšších eukaryotoch a predpokladá sa, že sa tiež vyskytujú v kvasinkách. Pokiaľ ide o baktérie, v Escherichia coli bol opísaný modul pripomínajúci domény SH2.

Proteín src je prvou objavenou tyrozínkinázou, ktorá sa pri mutácii pravdepodobne podieľa na regulácii aktivity kinázy a tiež na podpore interakcií týchto proteínov s ďalšími zložkami v bunke..

Po objavení domén v scr proteíne bola doména SH2 identifikovaná vo veľkom počte vysoko variabilných proteínov, vrátane proteínových tyrozínkináz a transkripčných faktorov..

štruktúra

Štruktúra domény SH2 bola odhalená použitím techník, ako je rôntgenová difrakcia, kryštalografia a NMR (nukleárna magnetická rezonancia), nachádzanie spoločných vzorov v sekundárnej štruktúre študovaných domén SH2..

Doména SH2 má päť vysoko konzervatívnych motívov. Generická doména sa skladá zo stredu β listov s malými priľahlými časťami antiparalelných β listov, lemovaných dvoma a helixmi.

Aminokyselinové zvyšky na jednej strane listu a v N koncovej oblasti aA sa podieľajú na koordinácii väzby peptidov. Zvyšok charakteristík proteínov je však medzi študovanými doménami celkom variabilný.

V terminálnej uhlíkovej časti sa izoleucínový zvyšok nachádza v tretej polohe a tvorí hydrofóbnu kapsulu na povrchu domény SH2..

Dôležitým znakom je existencia dvoch regiónov, z ktorých každá má určitú funkciu. Zóna umiestnená medzi prvým a-helixom a p-listom je miesto rozpoznávania fosfotyrozínu.

Oblasť medzi p-listom a a-helixom koncového uhlíka tiež tvorí oblasť zodpovednú za interakciu s koncovými uhlíkovými zvyškami fosfotyrozínu..

funkcie

Funkciou domény SH2 je rozpoznanie stavu fosforylácie v aminokyselinových tyrozínových zvyškoch. Tento jav je rozhodujúci pri transdukcii signálov, keď je molekula umiestnená na vonkajšej strane bunky rozpoznaná receptorom v membráne a spracovaná vo vnútri bunky..

Signálna transdukcia je mimoriadne dôležitou udalosťou v regulácii, pri ktorej bunka reaguje na zmeny v extracelulárnom prostredí. Tento proces nastáva vďaka transdukcii vonkajších signálov obsiahnutých v určitých molekulových posoloch cez jeho membránu.

Fosforylácia tyrozínu vedie k sekvenčnej aktivácii interakcií proteín-proteín, čo vedie k zmene génovej expresie alebo zmenenej bunkovej odpovede..

Proteíny, ktoré obsahujú domény SH2, sa podieľajú na regulačných dráhach súvisiacich so základnými bunkovými procesmi, ako je preusporiadanie cytoskeletu, homeostáza, imunitné reakcie a vývoj.

vývoj

Prítomnosť domény SH2 bola opísaná v primitívnom jednobunkovom organizme Monosiga brevicollis. Predpokladá sa, že táto doména sa vyvinula ako invariantná signalizačná jednotka s výskytom fosforylácie tyrozínu.

Predpokladá sa, že dispozícia domény predkov slúžila na smerovanie kináz k ich substrátom. Takže s nárastom komplexnosti organizmov, SH2 domény získali nové funkcie v priebehu evolúcie, ako je alosterická regulácia katalytickej domény kináz.

Klinické dôsledky

Lymfoproliferatívne spojené s X

Niektoré mutované domény SH2 boli identifikované ako spôsobujúce ochorenia. Mutácie v doméne SH2 v SAP spôsobujú lymfoproliferatívne ochorenie viazané na X, ktoré spôsobuje vysoké zvýšenie citlivosti na určité vírusy, a tak dochádza k nekontrolovanej proliferácii B buniek..

Proliferácia je generovaná, pretože mutácia domén SH2 spôsobuje chyby v signálnych dráhach medzi B a T bunkami, čo vedie k vírusovým infekciám a nekontrolovanému rastu B buniek..

Agamaglobulinémia spojená s X chromozómom

Podobne mutácie v doméne SH2 Bruton proteínkinázy sú zodpovedné za stav nazývaný agamaglobulinémia.

Tento stav je spojený s chromozómom X, je charakterizovaný nedostatkom B buniek a silným poklesom koncentrácií imunoglobulínov.

Noonanov syndróm

Nakoniec mutácie v N-koncovej oblasti domény SH2 v proteínovej tyrozínfosfatáze 2 sú príčinou Noonanovho syndrómu..

Táto patológia je charakterizovaná hlavne srdcovým ochorením, krátkym vzrastom v dôsledku zníženej rýchlosti rastu a anomálií tváre a kostry. Okrem toho môže tento stav predstavovať mentálnu a psychomotorickú retardáciu v štvrtine študovaných prípadov.

referencie

1. Berg, J. M., Stryer, L., & Tymoczko, J. L. (2007). biochémie. Obrátil som sa.
2. Filippakopoulos, P., Müller, S., & Knapp, S. (2009). Domény SH2: modulátory aktivity nereceptorovej tyrozínkinázy. Aktuálne stanovisko k štrukturálnej biológii, 19(6), 643-649.
3. Kurochkina, N. (Ed.). (2015). Sh domény: štruktúra, mechanizmy a aplikácie. skokan.
4. Sawyer, T. K. (1998). Domény homológie Src-2: Štruktúra, mechanizmy a objavovanie liečiv. Peptid Science, 47(3), 243-261.
5. Schlessinger, J. (1994). Signalizačné proteíny SH2 / SH3. Súčasný názor na genetiku a vývoj, 4(1), 25-30.