Caspasa štruktúra, typy a funkcie

kaspázy sú to efektorové proteíny programovanej dráhy bunkovej smrti alebo apoptózy. Patria do rodiny vysoko konzervatívnych proteáz závislých od cysteínu a aspartátu, z ktorých pochádza ich meno.

Používajú cysteínový zvyšok vo svojom aktívnom mieste ako katalytický nukleofil na štiepenie proteínových substrátov so zvyškami kyseliny asparágovej v ich štruktúrach a táto funkcia je rozhodujúca pre realizáciu apoptotického programu..

Apoptóza je mimoriadne dôležitou udalosťou v mnohobunkových organizmoch, pretože hrá dôležitú úlohu pri udržiavaní homeostázy a integrity tkanív..

Úloha kaspáz v apoptóze prispieva k kritickým procesom homeostázy a opravy, ako aj k štiepeniu štruktúrnych zložiek, ktoré vedú k riadnej a systematickej demontáži bunky, ktorá zomrie..

Tieto enzýmy boli najprv popísané v C. elegans a potom boli príbuzné gény nájdené u cicavcov, kde ich funkcie boli stanovené rôznymi genetickými a biochemickými prístupmi..

index

• 1 Štruktúra
  • 1.1 Aktivácia
• 2 Typy
• 3 Funkcie
  • 3.1 Apoptotické funkcie
  • 3.2 Neautoptické funkcie
  • 3.3 Imunitná funkcia
  • 3.4 Pri bunkovej proliferácii
  • 3.5 Ďalšie funkcie
• 4 Odkazy

štruktúra

Každá aktívna kaspáza je odvodená zo spracovania a samo-asociácie dvoch prekurzorov pro-kaspáz zymogénu. Tieto prekurzory sú tripartitné molekuly s "spiacou" katalytickou aktivitou a molekulovou hmotnosťou medzi 32 a 55 kDa.

Tri oblasti sú známe ako p20 (veľká vnútorná centrálna doména 17-21 kDa a obsahujúca aktívne miesto katalytickej podjednotky), p10 (C-koncová doména 10-13 kDa tiež známa ako malá katalytická podjednotka) a DD doména (doména smrti, 3-24 kDa, umiestnená na N-terminálnom konci).

V niektorých pro-kaspázach sú domény p20 a p10 oddelené malou sekvenciou medzier. Pro-domény smrti alebo DD na N-terminálnom konci majú 80 až 100 zvyškov, ktoré tvoria štruktúrne motívy superrodiny podieľajúcej sa na transdukcii apoptotických signálov..

Doména DD je potom rozdelená do dvoch subdomén: doména smrti efektora (DED) a doména náboru kaspázy (CARD), ktoré sú tvorené 6-7 amfipatickými antiparalelnými helixmi, ktoré interagujú s iné proteíny prostredníctvom elektrostatických alebo hydrofóbnych interakcií.

Kaspázy majú mnoho konzervatívnych zvyškov, ktoré sú zodpovedné za všeobecné vytvorenie štruktúry a jej interakciu s ligandami počas zostavovania a spracovania zymogénov, ako aj s inými regulačnými proteínmi..

Pro-kaspázy 8 a 10 majú dve DED domény usporiadané v tandeme v rámci ich pro-domény. Pro-kaspázy 1, 2, 4, 5, 9, 11 a 12 majú CARD doménu. Obe domény sú zodpovedné za nábor iniciátorových kaspáz na indukciu komplexov smrti alebo zápalu.

aktivácia

Každá pro-kaspáza je aktivovaná reakciou na špecifické signály a selektívnym proteolytickým spracovaním v špecifických zvyškoch kyseliny asparágovej. Spracovanie končí tvorbou homodimérnych proteáz, ktoré iniciujú apoptotický proces.

Iniciátorové kaspázy sú aktivované dimerizáciou, zatiaľ čo efektory sú aktivované štiepením inter-domén. Existujú dva spôsoby aktivácie kaspáz; vonkajšie a vnútorné.

Vonkajšia cesta alebo dráha sprostredkovaná receptorom smrti zahŕňa účasť komplexu signalizácie smrti ako aktivačného komplexu pre pro-kaspázy-8 a 10.

Vnútorná dráha alebo dráha sprostredkovaná mitochondrií využíva ako aktivačný komplex pre pro-kaspázu-9 apoptóza..

typ

Cicavce majú približne 15 rôznych kaspáz, pochádzajúcich z rovnakej genetickej rodiny. Táto nadrodina zahŕňa ďalšie podrodiny, ktoré sú kategorizované v závislosti od pozície pro-domén a ich funkcií..

Typicky sú u cicavcov známe 3 podtriedy kaspáz:

1-Caspasas zápalové alebo skupina I: kaspázy s veľkými pro-doménami (Caspasa-1, kaspáza-4, kaspáza-5, kaspáza-12, kaspáza-13 a kaspáza-14), ktoré majú zásadnú úlohu pri dozrievaní cytokínov a v zápalovej odpovedi.

2-Kaspázy, iniciátory apoptózy alebo skupiny II: majú dlhú pro-doménu (viac ako 90 aminokyselín), ktorá obsahuje buď doménu DED (kaspáza-8 a kaspáza-10) alebo doménu náboru kaspázy (kaspáza-2) a caspasa-9)

3-Efektorové kaspázy alebo skupina III: majú krátke pro-domény (20-30 aminokyselín).

funkcie

Väčšina funkcií jednotlivých kaspáz bola objasnená experimentmi genetického umlčania alebo získaním mutantov, pričom pre každú z nich boli stanovené konkrétne funkcie..

Apoptotické funkcie

Hoci existujú apoptotické dráhy nezávislé od kaspáz, tieto enzýmy sú rozhodujúce pre mnohé z udalostí programovanej bunkovej smrti, ktoré sú nevyhnutné pre správny vývoj väčšiny systémov mnohobunkových organizmov..

V apoptotických procesoch sú iniciátormi kaspáz kaspázy -2, -8, -9 a -10, zatiaľ čo medzi efektorovými kaspázami sú kaspázy -3, -6 a -7..

Medzi ich špecifické intracelulárne ciele patria proteíny z jadrovej vrstvy a cytoskeletu, ktorých štiepenie podporuje bunkovú smrť..

Neautoptické funkcie

Kaspázy nielenže hrajú apoptotickú úlohu v bunke, pretože aktivácia niektorých z týchto enzýmov bola preukázaná v neprítomnosti procesov bunkovej smrti. Jeho neautoptotická úloha zahŕňa proteolytické a neproteolytické funkcie.

Podieľajú sa na proteolytickom spracovaní enzýmov, aby sa zabránilo demontáži buniek; medzi jeho cieľmi sú proteíny, ako sú cytokíny, kinázy, transkripčné faktory a polymerázy.

Tieto funkcie sú možné vďaka posttranslačnému spracovaniu pro-kaspáz alebo ich proteolytických cieľov, priestorovému oddeleniu enzýmov medzi bunkovými kompartmentmi alebo regulácii inými efektorovými proteínmi proti smeru.

Imunitná funkcia

Niektoré kaspázy sa podieľajú na spracovaní dôležitých faktorov v imunitnom systéme, ako je to v prípade kaspázy-1, ktorá spracúva pro-interleukín-1p za vzniku zrelého IL-1 p, ktorý je kľúčovým mediátorom zápalovej odpovede..

Kaspáza-1 je tiež zodpovedná za spracovanie iných interleukínov, ako je IL-18 a IL-33, ktoré sa podieľajú na zápalovej odpovedi a prirodzenej imunitnej odpovedi..

Pri bunkovej proliferácii

V mnohých ohľadoch sa kaspázy podieľajú na bunkovej proliferácii, najmä lymfocytoch a iných bunkách imunitného systému, pričom kaspáza-8 je jedným z najdôležitejších enzýmov..

Zdá sa, že kaspáza-3 má tiež funkcie v regulácii bunkového cyklu, pretože je schopná spracovať inhibítor cyklín-dependentnej kinázy (CDK) p27, ktorá prispieva k progresii indukcie bunkového cyklu..

Ďalšie funkcie

Niektoré kaspázy sa podieľajú na postupe bunkovej diferenciácie, najmä buniek, ktoré vstupujú do postmitotického stavu, čo sa niekedy považuje za neúplný proces apoptózy..

Kaspáza-3 je rozhodujúca pre správnu diferenciáciu svalových buniek a iných kaspáz sa tiež podieľa na diferenciácii myeloidov, monocytov a erytrocytov..

referencie

1. Chowdhury, I., Tharakan, B., & Bhat, G. K. (2008). Kaspázy - aktualizácia. Porovnávacia biochémia a fyziológia, časť B, 151, 10-27.
2. Degterev, A., Boyce, M., & Yuan, J. (2003). Desaťročie kaspáz. Oncogene, 22, 8543-8567.
3. Earnshaw, W.C., Martins, L. M., & Kaufmann, S.H. (1999). Kaspázy cicavcov: štruktúra, aktivácia, substráty a funkcie počas apoptózy. Annual Review of Biochemistry, 68, 383-424.
4. Lodish, H., Berk, A., Kaiser, C.A., Krieger, M., Bretscher, A., Ploegh, H., ... Martin, K. (2003). Molecular Cell Biology (5. vydanie). Freeman, W. H. & Company.
5. Nicholson, D., & Thornberry, N. (1997). Kaspázy: proteázy zabíjača. TIBS Reviews, 22, 299-306.
6. Stennicke, H.R., & Salvesen, G. S. (1998). Vlastnosti kaspáz. Biochimica a Biophysica Acta, 1387, 17-31.